✨Ty thể

thumb|right|Ảnh chụp hiển vi điện tử của hai ty thể trong tế bào mô phổi động vật có vú cho thấy chất nền và những lớp màng bao bọc bào quan.

Ty thể (tiếng Anh: mitochondrion, số nhiều: mitochondria) là một bào quan với màng kép và hiện diện ở tất cả sinh vật nhân thực. Tuy vậy, vẫn có một số tế bào ở các sinh vật đa bào thiếu đi bào quan này (chẳng hạn như tế bào hồng cầu). Một vài sinh vật đơn bào (như Microsporidia, Parabasalia, Diplomonadida) cũng tiêu giảm hoặc biến đổi ty thể của chúng thành những cấu trúc khác. Đến nay, duy chỉ có sinh vật nhân thực chi Monocercomonoides là được biết đã hoàn toàn mất đi ty thể. Ty thể giúp tạo ra phần lớn loại phân tử cao năng là adenosine triphosphate (ATP), một nguồn năng lượng hóa học cung cấp cho hầu hết các hoạt động của tế bào. Chính vì vậy, ty thể còn được gọi là "nhà máy năng lượng của tế bào".

Đường kính ty thể thông thường dao động từ 0,75 đến 3 μm, nhưng giữa các ty thể lại khác biệt đáng kể về kích thước và cấu trúc. Trừ khi được nhuộm với thuốc nhuộm đặc hiệu, bình thường chúng ta không thể quan sát được bào quan này. Bên cạnh chức năng cung cấp năng lượng cho tế bào, ty thể còn tham gia vào những vai trò quan trọng khác, như truyền nhận tín hiệu, biệt hóa tế bào và chết rụng tế bào, cũng như duy trì việc kiểm soát chu kỳ tế bào và sinh trưởng tế bào. Những chức năng này được phối hợp một phần bởi quá trình tăng sinh ty thể. Ngoài ra, ty thể còn liên quan đến một số bệnh lý ở người, bao gồm rối loạn ty thể, rối loạn chức năng tim mạch, suy tim và tự kỷ.

Số lượng ty thể trong mỗi tế bào có thể biến động mạnh mẽ tùy thuộc vào từng cơ thể sống, loại mô và loại tế bào. Thí dụ, trong khi tế bào hồng cầu không có ty thể nào, thì tế bào gan lại có thể có hơn 2000 ty thể. Ty thể được cấu trúc thành các ngăn hay các phần riêng biệt nhằm đảm nhận những chức năng chuyên hóa khác nhau. Các cấu thành hay được nhắc đến của ty thể bao gồm màng ngoài, xoang gian màng, màng trong, mào và chất nền.

Mặc dù phần lớn DNA tế bào nằm trong nhân, bào quan ty thể vẫn sở hữu một hệ gen độc lập – gần như tương tự hệ gen vi khuẩn. Giống như số lượng, protein ty thể cũng biến động giữa các loại mô và các loài sinh học khác nhau. Ở người, 615 dạng protein khác nhau đã được xác định từ ty thể của tim, còn ở chuột, con số này là 940 protein. Hệ protein ty thể được cho rằng có khả năng điều hòa cân bằng động.

Lịch sử

Những quan sát đầu tiên về các cấu trúc nội bào có khả năng cao là ty thể đã được công bố vào khoảng thập niên 1840. Năm 1890, Richard Altmann đã chứng minh đây chính là những bào quan tế bào và gọi chúng với cái tên "bioblast" (thể sinh bào). Thuật ngữ "mitochondria" (ty thể) được Carl Benda đặt ra 8 năm sau đó. Tiếp đến, Leonor Michaelis khám phá ra thuốc nhuộm Janus Green B có thể được sử dụng để nhuộm tươi ty thể vào năm 1900. Năm 1904, Friedrich Meves đã ghi lại những quan sát đầu tiên về ty thể ở thực vật; đối tượng nghiên cứu của ông là tế bào cây hoa súng trắng, Nymphaea alba. Năm 1908, ông cùng với Claudius Regaud đề xuất ty thể có thể có chứa protein và lipid. Năm 1912, Benjamin F. Kingsbury lần đầu tiên cho rằng bào quan này có liên quan đến quá trình hô hấp tế bào, nhưng hầu như chỉ dựa trên những quan sát về hình thái học.

Năm 1967, người ta phát hiện ty thể có chứa ribosome. Một năm sau đó, 1968, giới khoa học tiếp tục phát triển các phương pháp lập bản đồ gen ty thể. Cuối cùng, bản đồ di truyền và vật lý của hệ gen lập từ DNA ty thể nấm men đã hoàn thành năm 1976. Còn về giả thuyết tự sinh, người ta cho rằng ty thể sinh ra từ việc chẻ tách một phần DNA của nhân tế bào nhân thực tại thời điểm tiến hóa phân hướng khỏi sinh vật nhân sơ; phần DNA này có thể được bọc bởi những lớp màng không bị protein pha tạp. Nhưng càng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy ty thể mang nhiều đặc tính chung với vi khuẩn, do đó dẫn đến việc chấp nhận rộng rãi giả thuyết nội cộng sinh.

Mỗi ty thể chứa trong mình vật chất di truyền DNA, gọi là nhiễm sắc thể dạng vòng, được nhân thành một số bản sao từ một phân tử độc nhất. Nhiễm sắc thể ty thể mang các gen quy định protein oxy hóa khử, ví dụ như các enzyme tham gia chuỗi chuyền điện tử hô hấp. Giả thuyết CoRR cho rằng sự đồng định vị này (tức việc những phân tử di truyền định vị trong cùng không gian với các sản phẩm của chính nó) là định chế bắt buộc nhằm điều hòa hoạt động oxy hóa khử trong bào quan. Hệ gen ty thể mã hóa cho một số RNA cấu thành nên ribosome, và 22 loại tRNA cần thiết cho quá trình phiên mã RNA thông tin thành protein. Cấu trúc dạng vòng này cũng có mặt ở sinh vật nhân sơ. Có lẽ vì vậy mà nguyên ty thể (proto-mitochondrion) có thể có mối liên hệ khăng khít với chi Rickettsia. Tuy nhiên, thực chất thì tổ tiên ty thể lại có quan hệ mật thiết với lớp Alphaproteobacteria, và người ta đặt ra nghi vấn liệu rằng ty thể được hình thành song hành hay tiếp sau sự xuất hiện của nhân tế bào, vấn đề này vẫn còn trong vòng tranh cãi.

Một nghiên cứu mới đây từ những nhà nghiên cứu thuộc Viện Đại học Hawaii tại Manoa và Đại học Tiểu bang Oregon chỉ ra nhánh SAR11 (bộ Pelagibacterales thuộc lớp Alphaproteobacteria) của vi khuẩn khả năng có chung tổ tiên tương đối gần đây với những ty thể hiện tồn ở hầu hết tế bào nhân thực.

DNA ty thể mã hóa tổng hợp nên những ribosome ty thể, tương tự ribosome vi khuẩn về kích thước và cấu trúc. Nhóm ribosome này giống nhất với ribosome 70S của vi khuẩn và không thuộc nhóm ribosome 80S trôi nổi ngoài tế bào chất do DNA nhân mã hóa.

Mối quan hệ nội cộng sinh giữa ty thể với tế bào chủ chứa chúng theo Lynn Margulis là vô cùng phổ biến. Thuyết nội cộng sinh đề xuất rằng ty thể là hậu duệ vi khuẩn, và bằng cách nào đó nó đã sống sót qua quá trình nhập bào đến một tế bào khác, rồi dần dần hòa hợp vào nguyên sinh chất tế bào đó. Khả năng những dạng vi khuẩn này đã chu toàn tiến trình hô hấp hiếu khí trong tế bào chủ chứa chúng, lúc mà tế bào chủ chỉ sống dựa vào quá trình đường phân và lên men có hiệu suất năng lượng kém, từ đó tạo ra một lợi thế tiến hóa đáng kể. Quan hệ nội cộng sinh này có thể đã phát triển từ 1,7 đến 2 tỷ năm về trước.

Một vài nhóm sinh vật nhân thực đơn bào chỉ còn lại dạng ty thể tiêu giảm hay sót lại những cấu trúc dẫn xuất, ví dụ: ngành Microsporidia, ngành Metamonad và lớp Archamoebae. Các nhóm này thuộc về những sinh vật nhân thực nguyên thủy nhất nằm trên cây phát sinh chủng loại xây dựng từ thông tin rRNA, và người ta từng cho rằng chúng có mặt trước cả lúc ty thể bắt đầu xuất hiện. Tuy nhiên, ngày nay các nhà khoa học cho đây chỉ là hệ quả từ lỗi hấp dẫn nhánh dài (long branch attraction) trong phát sinh học. Thực chất chúng lại là những nhóm sinh vật dẫn xuất và giữ lại các gen hay bào quan nguồn gốc từ ty thể (ví dụ: mitosome và hydrogenosome).

Cấu trúc

Mỗi ty thể đều có màng ngoài và màng trong cấu tạo từ lớp phospholipid kép cùng protein. Tiền protein ty thể được nhập bào thông qua những phức hệ vận chuyển đặc hiệu. Màng ngoài đồng thời cũng chứa các enzyme tham gia vào nhiều hoạt động đa dạng, như kéo dài phân tử acid béo, oxy hóa hormone adrenaline và phân hủy amino acid tryptophan. Bao gồm những enzyme sau: monoamine oxidase, rotenone-insensitive NADH-cytochrome c-reductase, kynurenine hydroxylase và acid béo Co-A ligase. Sự đánh thủng màng ty thể ngoài dẫn đến hậu quả rò rỉ những protein từ xoang gian màng thấm vào bào tương, gây ra cái chết chắc chắn cho tế bào. Màng ngoài ty thể cũng có khả năng thông kết với những lớp màng của lưới nội chất (endoplasmic reticulum, ER), tạo thành một cấu trúc gọi là MAM (mitochondria-associated ER-membrane, tạm dịch: màng ER liên hợp ty thể). Cấu trúc này đóng vai trò quan trọng trong hoạt động truyền dẫn tín hiệu calci liên ER-ty thể và liên quan đến việc chuyển vận lipid giữa ER và ty thể. Phía ngoài màng ngoài trôi nổi những hạt nhỏ đường kính 60 Å, được đặt tên là tiểu đơn vị Parson (sub-unit of Parson).

Xoang gian màng

Xoang gian màng là không gian choán giữa màng ngoài và màng trong. Đồng thời cũng là không gian bọc quanh ty thể (perimitochondrial space). Vì màng ngoài cho phép những phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán tự do, nên nồng độ của các phân tử này, như ion và đường, ở xoang gian màng tương tự tại bào tương. Cardiolipin cấu tạo từ bốn acid béo thay vì hai như thông thường, và có thể điều này đã khiến cho màng trong trở nên không thấm.

Một nghiên cứu mô phỏng toán học gần đây đề xuất rằng những đặc tính quang học của mào trong ty thể dạng sợi có thể ảnh hưởng đến sự phát sinh và lan truyền ánh sáng trong mô.

Chất nền

Chất nền là không gian bao bởi màng trong. Chứa đựng khoảng 2/3 tổng lượng protein ở ty thể. Người ta từng quan sát mối liên thông vật lý giữa hai bào quan đây trong những ảnh vi ký điện tử và gần đây với những ảnh chụp hiển vi huỳnh quang.

Tinh chế MAM từ quá trình phân đoạn hạ tế bào đã cho thấy cấu trúc này có vai trò làm giàu các enzyme tham gia những phản ứng biến chuyển phospholipid, bên cạnh đó còn là những kênh hoạt động tương giao với tín hiệu Ca²⁺. Nguyên do ty thể là bào quan liên tục dung hợp và phân đôi, nên chúng yêu cầu phải có một nguồn cung cấp phospholipid thường xuyên và chất lượng nhằm duy trì bộ màng được nguyên vẹn. Nhưng ty thể không chỉ là đích nhập phospholipid tại tận cùng tiến trình tổng hợp; mà đúng hơn, bào quan này còn đóng vai trò trong hệ liên bào quan để giao thương các chất trung gian và những sản phẩm từ con đường sinh tổng hợp phospholipid, chuyển hóa ceramide và cholesterol, cũng như đồng hóa glycosphingolipid.

MAM đồng thời cũng có thể là thành phần thuộc lộ trình chế tiết (secretory pathway), bên cạnh vai trò trong giao thương lipid nội bào. Cụ thể, MAM có vẻ là một trạm trung chuyển giữa lưới nội chất hạt (rough ER) và bộ máy Golgi trên lộ trình, từ đó chỉ dẫn cho các lipoprotein tỷ trọng rất thấp (very-low-density lipoprotein, hay VLDL) lắp rắp hoặc bài tiết ra ngoài. Như vậy, MAM chính là một trung tâm giao thương và trao đổi chất quan trọng trong quá trình chuyển hóa lipid.

Tín hiệu calci

Vai trò then chốt của ER trong phát xuất tín hiệu calci được công nhận trước khi người ta chấp nhận rộng rãi ty thể cũng có vai trò trong quá trình này, một phần là do đặc tính ái lực thấp của những kênh Ca²⁺ định vị tại màng ty thể ngoài dường như đối ngược với khả năng đáp ứng có mục đích của bào quan này nhằm tạo nên những thay đổi trên dòng chảy Ca²⁺ nội bào. Nhưng sự hiện diện của MAM đã giúp giải quyết mâu thuẫn rõ ràng đây: sự liên hợp vật lý khoảng cách gần giữa hai bào quan dẫn đến hệ quả các vi miền Ca²⁺ (Ca²⁺ microdomain) tại những điểm tiếp xúc có thể dễ dàng truyền tải hiệu quả Ca²⁺ từ ER đến ty thể. Đường hầm Ca²⁺ xuất hiện thông qua thụ quan Ca²⁺ ái lực thấp là VDAC1, gần đây được chứng minh là có thể buộc kết về mặt vật lý với những cụm IP3R trên màng ER và được làm giàu tại MAM. Khả năng ty thể hành xử như một bể chứa Ca²⁺ là một hệ quả từ gradient điện hóa xuất hiện xuyên suốt quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, tạo nên những đường hầm cation theo tiến trình sụt thế. Tuy nhiên, một khi lượng tín hiệu Ca²⁺ trong ty thể vượt ngưỡng nhất định lại dẫn đến kích hoạt phương thức nội tại của quá trình chết rụng tế bào, một phần nguyên do sự suy biến thế năng màng ty thể cần thiết cho hoạt động trao đổi chất.

thumb|alt=Phức hệ buộc kết ERMES.|Mô hình phức hệ buộc kết đa protein ở nấm men, ERMES

Quan điểm

MAM là một trung tâm tín hiệu, chuyển hóa và giao thương quan trọng trong tế bào, đảm nhận sự liên hợp sinh lý giữa ER và ty thể. Những khớp buộc giữa hai bào quan này không chỉ đơn thuần là một cấu trúc bình thường mà còn chịu trách nhiệm thực hiện nhiều chức năng hữu ích và quan trọng trong tổng thể tiến trình sinh lý tế bào cũng như cân bằng nội môi. Như vậy, MAM đã áp thêm một quan điểm mới lên ty thể phân tán khỏi cách nhìn truyền thống về bào quan này như một thể tĩnh tại, một đơn vị cô lập từng đoạt chiếm khả năng chuyển hóa của tế bào. Thay cho quan niệm cũ đó, thực tế chính cấu trúc liên ER-ty thể này đã nhấn mạnh tính liên hợp của ty thể, sản phẩm từ một sự kiện nội cộng sinh, trong những quá trình tế bào đa dạng.

Tổ chức và phân bố

thumb|Mạng lưới ty thể điển hình (xanh lục) trong hai tế bào người ([[HeLa|tế bào HeLa)]] Ty thể (cùng những cấu trúc liên quan) có mặt ở tất cả sinh vật nhân thực (trừ một trường hợp duy nhất—chi Monocercomonoides thuộc bộ Oxymonadida). Về mặt tổ chức, ty thể hình thành nên một mạng lưới năng động ở phần lớn tế bào nơi chúng liên tục phân đôi và dung hợp. Số lượng và khu vực tập trung bào quan này cũng thay đổi đa dạng tùy vào loại tế bào. Một ty thể đơn thường chỉ tìm thấy trong những sinh vật đơn bào. Tương phản với số lượng lớn ty thể nằm trong các tế bào gan người, tức khoảng 1000–2000 ty thể trên một đơn vị tế bào, chiếm đến 1/5 thể tích tế bào. với những chênh lệch phát sinh từ căn nguyên bao gồm cả việc phân chia nguyên sinh chất không đồng đều khi phân bào, dẫn đến những sai khác ngoại lai tác động đến nồng độ ATP và các quá trình tế bào thuận chiều. Ty thể có thể bị kẹp giữa những sợi cơ (myofibril) của cơ hay bọc quanh roi tinh trùng. những cấu trúc khác nhau của mạng lưới ty thể có lẽ đủ khả năng để tạo nên một quần tụ đa dạng ưa nhược các đặc tính vật lý, hóa học và tín hiệu. Trong tế bào, ty thể luôn được phân phối dọc theo hệ thống vi ống và sự phân phát bào quan này cũng có mối liên hệ với mạng lưới nội chất. Những bằng chứng gần đây đề xuất rằng vimentin, một trong nhiều thành phần của khung xương tế bào, cũng có vai trò quan trọng trong hiện tượng liên hợp trên.

Chức năng

Vai trò nổi bật nhất của ty thể là sản sinh "đồng tiền năng lượng" của tế bào, chính là phân tử cao năng ATP (tức dạng phosphoryl hóa của ADP), thông qua quá trình hô hấp tế bào; và đồng thời điều hòa hoạt động trao đổi chất tế bào. Gần đây người ta phát hiện ty thể thực vật có thể sản xuất một lượng hạn chế ATP mà không cần oxy bằng cách sử dụng cơ chất nitrit thay thế. ATP xuyên qua màng trong với sự giúp đỡ của một loại protein đặc hiệu, và đi xuyên màng ngoài thông qua các porin. Tương tự, ADP trở về cũng di chuyển theo lộ trình như vậy.

Pyruvate và chu trình acid citric

Những phân tử pyruvate sinh ra từ quá trình đường phân được vận chuyển chủ động xuyên qua màng ty thể trong và chuyển đến chất nền, nơi chúng có thể tiếp tục bị oxy hóa và hóa hợp với coenzyme A hình thành nên CO₂, acetyl-CoA và NADH;

Trong chu trình acid citric, tất cả những chất trung gian (ví dụ: citrate, iso-citrate, alpha-ketoglutarate, succinate, fumarate, malate và oxaloacetate) được tái sinh trong suốt mỗi vòng chu trình. Khi bổ sung nhiều hơn bất kỳ chất nào trong số các chất trung gian trên vào ty thể đều dẫn đến hiện tượng hàm lượng bổ sung chất đó vẫn không mất đi trong chu trình, mà còn làm tăng cao nồng độ những chất trung gian khác một khi nó bị chuyển hóa thành các sản phẩm nối tiếp sau đó. Do vậy, việc thêm vào bất kỳ chất nào trong số chúng đến chu trình sẽ gây ra một hiệu ứng bổ sung (anaplerotic effect), và ngược lại là hiệu ứng rút bỏ (cataplerotic effect). Những phản ứng bổ sung và rút bỏ này sẽ làm tăng hoặc giảm hàm lượng oxaloacetate sẵn có để hóa hợp với acetyl-CoA hình thành nên acid citric trong suốt lộ trình chu trình. Các sự kiện trên tạo nên những biến chuyển tăng cường hoặc hạ thấp cường độ sản xuất ATP trong ty thể, cũng như ảnh hưởng đến nguồn cung sẵn có ATP cho tế bào. Chu trình acid citric oxy hóa acetyl-CoA thành carbon dioxide, và tạo nên những cofactor dạng khử (3 phân tử NADH và 1 phân tử FADH₂), đây là nguồn electron dồi dào cung cấp cho chuỗi chuyền điện tử; cùng với một phân tử GTP (dễ dàng chuyển hóa thành ATP).

Khi tăng nồng độ proton trong xoang gian màng, một gradient điện hóa mạnh được thiết lập hai bên màng trong. Các proton có thể trở về chất nền thông qua phức hệ ATP synthase, và chính năng lượng thế năng này sẽ giúp tổng hợp ATP từ ADP và phosphate vô cơ (P_i). lần đầu tiên phát hiện, ông đã đoạt Giải Nobel hóa học 1978 cho chính khám phá này. Sau này, một phần Giải Nobel hóa học 1997 trao cho Paul D. Boyer và John E. Walker qua những cống hiến của về việc giải mã cơ chế hoạt động ATP synthase.

Sinh nhiệt

Dưới những điều kiện nhất định, các proton có thể nhập lại chất nền ty thể mà không tạo ra ATP. Quá trình này được gọi là rò rỉ proton (proton leak) hay tách cặp ty thể (mitochondrial uncoupling) và nguyên nhân là do hiện tượng khuếch tán tăng cường proton chảy vào chất nền. Từ đó dẫn đến hệ quả rơi tuột năng lượng thế năng của gradient điện hóa proton chuyển thoát thành nhiệt năng. Thermogenin là protein nặng 33 kDa, phát hiện lần đầu năm 1973. Kênh này chủ yếu tập trung ở mô mỡ nâu, gọi tắt mỡ nâu, chịu trách nhiệm cho cơ chế sinh nhiệt không run (non-shivering thermogenesis). Mô mỡ nâu có ở động vật có vú và đạt khối lượng cao nhất tại những năm tháng đầu đời và trong những động vật ngủ đông. Ở người, mô mỡ nâu hiện diện khi cơ thể mới sinh và tiêu dần lúc lớn lên. Trên thực tế, khả năng chiếm lấy nhanh nhạy calci dự trữ cho lần giải phóng lát sau khiến chúng trở thành "bộ đệm bào tương" rất tốt cho calci. Lưới nội chất (endoplasmic reticulum, ER) là khu vực lưu trữ calci quan trọng nhất, Các ion calci phiêu bạt được di chuyển đến chất nền với sự giúp đỡ của protein đơn chuyển calci ty thể (mitochondrial calcium uniporter) khảm trên màng trong. Cơ chế này chủ yếu do điện thế màng ty thể điều khiển.

Gần đây người ta cho rằng những luồng Ca²⁺ chảy đến chất nền ty thể chính là một cơ chế điều hòa hoạt động sinh năng lượng hô hấp bằng việc cho phép thế điện hóa hiện diện hai bên màng để "bật nhảy" đột ngột từ trạng thái chênh lệch thế năng ưu thế (ΔΨ-dominated) sang pH ưu thế (pH-dominated), tạo điều kiện thuyên giảm căng thẳng oxy hóa. Ở neuron, sự gia tăng nồng độ calci trong bào tương và ty thể đảm bảo ổn định hóa hoạt động thần kinh đồng hành với chức năng chuyển hóa năng lượng của bào quan này. Hàm lượng calci trong chất nền ty thể có thể đạt đến hàng chục micromol, đủ ngưỡng cần thiết để kích hoạt isocitrate dehydrogenase, một trong những enzyme then chốt của chu trình Krebs.

Những chức năng khác

Ty thể còn đóng vai trò trung tâm trong nhiều tiến trình trao đổi chất khác, ví dụ: Phát xuất tín hiệu thông qua chủng chất hoạt động có oxy của ty thể Điều hòa điện thế màng Truyền dẫn tín hiệu calci (bao gồm sự chết rụng tế bào khởi kích calci) Điều hòa trao đổi chất tế bào Tham gia một số phản ứng tổng hợp heme (xem thêm: porphyrin) Tổng hợp steroid *Truyền dẫn tín hiệu hormone. Ty thể là bào quan nhạy cảm và đáp ứng mẫn cảm với kích thích của hormone, một phần là do tác động của những thụ quan estrogen ty thể (mitochondrial estrogen receptors, mtERs). Người ta tìm thấy những thụ quan này có mặt trong nhiều loại tế bào và mô khác nhau, cả ở não lẫn tim. Một vài chức năng của ty thể chỉ hiện diện ở một số loại tế bào đặc biệt. Thí dụ, ty thể tế bào gan chứa các enzyme cho phép thực hiện giải độc amonia, là sản phẩm thải từ con đường chuyển hóa protein. Mỗi một đột biến trong điều hòa biểu hiện gen quy định các chức năng trên đều có thể dẫn đến hậu quả gây ra các bệnh lý ty thể.

Điều hòa tăng sinh tế bào

Mối quan hệ giữa sự tăng sinh tế bào và ty thể đã được nghiên cứu trên cơ sở nguồn từ các tế bào ung thư cổ tử cung HeLa. Những tế bào khối u yêu cầu phải chu cấp một lượng lớn ATP để tổng hợp các hoạt chất sinh học như lipid, protein và nucleotide nhằm tăng sinh tế bào nhanh chóng. Đa số ATP trong tế bào khối u hình thành từ quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (oxidative phosphorylation, hay OxPhos). Như vậy, sự can thiệp đến OxPhos khiến đình chỉ chu kỳ tế bào chứng tỏ rằng ty thể góp chân một vai trò trong hoạt động tăng sinh tế bào. Hàm lượng ATP dao động khác nhau theo từng pha trong chu kỳ tế bào cho thấy mối liên hệ mật thiết giữa dung lượng ATP và sức khỏe tế bào để mở ra một chu kỳ tế bào mới. Vai trò của ATP trong hệ chức năng tế bào cơ bản khiến cho chu kỳ tế bào trở nên nhạy cảm với số lượng ATP khả dụng tạo từ ty thể.

Hệ gen

thumb|Hệ gen ty thể người chứa đựng 16.569 cặp base mã hóa trong 37 gen, chia ra 28 gen trên mạch H (H-strand) và 9 gen trên mạch L (L-strand).

Ty thể có chứa hệ gen của riêng chúng, gọi là DNA ty thể (mitochondrial DNA), viết tắt mtDNA; một dấu hiệu cho thấy bào quan này có nguồn gốc từ vi khuẩn thông qua hiện tượng nội cộng sinh (xem Nguồn gốc và con đường tiến hóa ở trên). Tuy nhiên, hệ gen nội cộng sinh tổ tiên của chúng đã mất đi phần lớn các gen, dẫn đến hệ gen ty thể hiện nay là một trong những hệ gen thoái hóa mạnh nhất khi tính trên cấp độ sinh vật.

Hệ gen ty thể người là một phân tử DNA vòng mang khoảng 16 kilobase. Thông tin di truyền tập hợp trong 37 gen: 13 mã hóa các tiểu đơn vị thuộc những phức hệ hô hấp I, III, IV và V; 22 mã hóa tRNA ty thể (gồm 20 loại tRNA tham gia vận chuyển 20 loại amino acid tiêu chuẩn, cộng với một gen bổ sung mã hóa leucine và serine) và 2 mã hóa rRNA.

Trong khi ở sinh vật nhân sơ, hiện diện một tỷ lệ rất cao DNA mã hóa và vắng đi những đoạn lặp lại. Các gen ty thể được phiên mã theo phương thức phiên mã đa gen (multigenic transcript), sau đó bị cắt nối và bổ sung đuôi poly(A) nhằm hoàn thiện tạo nên mRNA trưởng thành. Không phải tất cả protein cần cho chức năng ty thể đều mã hóa bởi hệ gen ty thể; thực chất phần lớn trong số chúng lại do gen nhân tế bào mã hóa và nhập cảng vào bào quan. Con số chính xác những gen mã hóa thuộc hệ gen nhân và ty thể khác nhau tùy vào từng loài. Hầu hết hệ gen ty thể đều là dạng vòng, ngoại trừ một số ngoại lệ. Chung quy lại, DNA ty thể thiếu sót các intron, như trường hợp hệ gen ty thể con người; ví dụ nấm men và sinh vật nguyên sinh, như loài Dictyostelium discoideum. Giữa những vùng mã hóa protein có mặt các phân tử tRNA. Trong suốt quá trình phiên mã, tRNA đạt được hoạt tính cấu dạng L (L-shape) để các enzyme đặc hiệu có thể nhận diện và cắt nối. Gen tRNA ty thể có những đoạn trình tự khác biệt so với tRNA nhân nhưng lại có vẻ giống với tRNA ty thể tìm thấy trong các nhiễm sắc thể nhân với mật độ tương đồng trình tự cao.

Ở động vật, hệ gen ty thể thường là một nhiễm sắc thể vòng đơn đặc trưng, dài xấp xỉ 16 kb và chứa 37 gen. Các gen được bảo tồn tốt có thể sắp xếp đa dạng ở nhiều vị trí. Kỳ lạ thay, mô hình này lại không thể tìm thấy ở loài rận thân thể người (human body louse, Pediculus humanus). Thay vào đó, hệ gen ty thể của nó được phân bổ thành 18 nhiễm sắc thể vòng nhỏ (minicircular chromosome), mỗi một phân tử dài khoảng 3–4 kb và chỉ mang 1 đến 3 gen. Mô hình dẫn xuất này cũng có mặt trong những loài rận hút (sucking louse) khác, nhưng lại không có ở rận nhai (chewing louse). Người ta cũng quan sát thấy quá trình tái tổ hợp diễn ra giữa các nhiễm sắc thể nhỏ. Nguyên nhân chính xác của sự khác biệt này vẫn chưa thể hiểu rõ.

Hệ thống mã di truyền thay thế

Ngoài những biến thể nhẹ của bộ mã di truyền tiêu chuẩn đã dự đoán từ trước, người ta không còn phát hiện thêm bất kì mã nào cho đến năm 1979, khi những nghiên cứu trên các gen ty thể người cho rằng chúng có sử dụng một bộ mã thay thế. Tuy vậy, ty thể của nhiều sinh vật nhân thực khác, bao gồm hầu hết thực vật, vẫn sử dụng hệ thống mã di truyền tiêu chuẩn. Từ đó trở đi, nhiều biến thể nhỏ của bộ mã tiếp tục được phát hiện, gồm cả những mã thay thế trong ty thể. Thêm nữa, ba codon AUA, AUC và AUU đều là các codon mở đầu.

Một vài sai khác trên được coi là giả thay đổi trong bộ mã di truyền do hiện tượng chỉnh sửa RNA, xảy ra phổ biến trong ty thể. Ở thực vật bậc cao, người ta nghĩ rằng CGG mã hóa cho tryptophan, không phải arginine; tuy nhiên, codon phát hiện trên RNA sau tinh sửa lại là UGG, phù hợp với hệ thống mã di truyền tiêu chuẩn trong mã hóa tryptophan. Đáng chú ý là hệ mã di truyền ty thể động vật chân đốt đã trải qua sự kiện tiến hóa song hành nội ngành, dẫn đến vẫn tồn tại một vài sinh vật duy nhất dịch mã AGG ra lysine.

Tiến hóa và sự đa dạng

Hệ gen ty thể chứa lượng gen ít hơn rất nhiều so với vi khuẩn, tổ tiên của chúng. Bên cạnh một số gen đã hoàn toàn mất đi, có thể vẫn còn ít gen được chuyển đến nhân, như gen mã hóa những tiểu đơn vị protein thuộc Phức hệ II trong hô hấp tế bào. Trong Cryptosporidium, ty thể có hệ thống sản xuất ATP được tu sửa, cho thấy ký sinh trùng này đã tiến hóa chống lại nhiều tác nhân ức chế ty thể thường gặp như cyanide, azua và atovaquone. Sự điều hòa hoạt động phân đôi ty thể khác biệt giữa các sinh vật nhân thực. Trong nhiều tổ chức nhân thực đơn bào, sự sinh trưởng và phân chia bào quan này liên hợp với chu kỳ tế bào. Tỷ dụ, một ty thể đơn có khả năng phân chia đồng bộ song song với nhân. Quá trình phân đôi và phân phối này phải được kiểm soát chặt chẽ để mỗi tế bào con đều nhận được ít nhất một ty thể. Trong những sinh vật nhân thực khác (như thú), có thể phần lớn ty thể liên tục sao chép DNA của chúng và phân đôi nhằm đáp ứng nhu cầu năng lượng tế bào, hơn là phải hoạt động đồng pha với chu kỳ tế bào. Một khi nhu cầu năng lượng tăng cao, ty thể sẽ tích cực sinh trưởng và phân đôi. Còn khi nhu cầu năng lượng xuống thấp, ty thể bị phân hủy hay trở nên bất hoạt. Theo những ví dụ trên, và tương phản với hiện trạng ở nhiều sinh vật nhân thực đơn bào, rõ ràng ty thể được phân phối ngẫu nhiên cho các tế bào con trong giai đoạn phân chia tế bào chất. Hiểu biết về hoạt độ động lực ty thể, tựa như tính cân bằng giữa sự dung hợp và phân đôi, đã cho thấy những thay đổi chức năng và cấu trúc trong hình thái học ty thể là nhân tố trọng yếu của bệnh lý học, liên quan đến một số cơ sở khởi phát bệnh.

Những lý thuyết về quá trình phân đôi ty thể đạt được độ tin cậy bằng việc trực quan hóa nhờ kính hiển vi huỳnh quang và kính hiển vi điện tử truyền qua tiêu chuẩn (transmission electron microscopy, TEM). Ta phải sử dụng tận hai kính là do độ phân giải kính hiển vi huỳnh quang (~200 nm) không đủ để phân biệt chi tiết các cấu trúc, như màng kép ty thể trong phân đôi bào quan hay thậm chí nhận ra từng ty thể riêng biệt trong trường hợp nằm gần nhau. Mặc dù TEM tiêu chuẩn vẫn còn một số hạn chế kỹ thuật trong việc xác minh sự phân đôi ty thể. Gần đây người ta cũng sử dụng phương pháp chụp cắt lớp điện tử lạnh (cryo-electron tomography) để trực quan hóa phân đôi ty thể trên mẫu tế bào ngậm nước đông lạnh nguyên vẹn. Phương pháp này tiết lộ rằng ty thể phân đôi bằng cách nảy chồi.

Cơ chế di truyền của những gen ty thể trong từng đơn vị bào quan riêng biệt không như những gen nhân tế bào. Thông thường, mỗi ty thể chỉ thừa hưởng thông tin di truyền từ một bên bố mẹ đơn nhất. Ở người, khi một tế bào trứng được tinh trùng thụ tinh, nhân tế bào trứng và tinh trùng sẽ cùng góp chung một lượng vật chất di truyền như nhau để tạo nên nhân tế bào hợp tử. Trong khi ở ty thể lại ngược lại, DNA ty thể thường chỉ đến từ tế bào trứng. Ty thể tinh trùng cũng nhập bào vào trứng, nhưng không góp được thông tin di truyền nào cho phôi. Nguyên nhân là do những ty thể từ bố bị ubiquitin đánh dấu và phôi sẽ cho tiêu hủy sau này. Tế bào trứng chứa tương đối ít ty thể, nhưng nhóm ty thể này lại sống sót và tiếp tục phân đôi để cư trú trong những tổ chức sống trưởng thành. Qua đó, phần lớn trường hợp giao phối chỉ di truyền ty thể từ mẹ, khát quát lên thành khái niệm di truyền dòng mẹ. Phương thức di truyền này có mặt trong phần lớn sinh vật, bao gồm đa số động vật. Nhưng đôi khi cũng có trường hợp di truyền ty thể từ bố; xuất hiện nhất định ở một số loài cây ngành Thông, dù không bao gồm chi Thông và chi Taxus. Còn ở họ Vẹm, di truyền dòng bố chỉ xảy ra trong con đực. Người ta cũng cho rằng tỷ lệ xuất hiện phương thức di truyền này ở con người là rất thấp. Một ý kiến gần đây trình bày việc ty thể sẽ gây rút ngắn tuổi thọ giống đực, nguyên nhân là do chúng chỉ được thừa hưởng từ mẹ. Ngược lại, tiến trình chọn lọc tự nhiên ở cỏ dại lại cho thấy ty thể giảm mất cơ hội sống sót của giống cái, và như vậy ty thể ít có khả năng truyền đến những thế hệ tiếp theo. Kết luận, từ những dẫn chứng trên đã cho chúng ta thấy một trong những nguyên nhân dẫn đến hiện tượng giống cái loài người và động vật có khuynh hướng sống lâu hơn giống đực. Các tác giả của nhận định trên khẳng định đây là một giải thích chưa toàn diện.

Di truyền một bên bố mẹ tạo ra ít cơ hội tái tổ hợp di truyền giữa những dòng ty thể khác nhau, dù cho mỗi ty thể đơn có thể chứa từ 2–10 bản sao DNA. Hơn nữa, các chứng cứ còn gợi ý ty thể động vật có thể là hệ quả của quá trình tái tổ hợp từ trước. Dữ liệu tương tự ở người thì còn gây tranh cãi, dù những bằng chứng gián tiếp vẫn cho thấy có tồn tại sự tái tổ hợp. Nếu tái tổ hợp không diễn ra, toàn bộ trình tự DNA ty thể sẽ trở thành một haplotype duy nhất, khiến trường hợp này hữu ích trong việc nghiên cứu lịch sử tiến hóa quần thể.

Những ty thể được di truyền theo một bên bố mẹ và ít hoặc không tái tổ hợp khả năng sẽ chịu tác động từ hiệu ứng chốt hãm ngược Muller (Muller's ratchet), tích tụ vô tình những đột biến có hại cho đến khi chức năng bào quan hoàn toàn biến mất. Quần thể ty thể động vật tránh đi sự tích tụ này thông qua một quá trình tiến hóa gọi là nút cổ chai ty thể (mitochondrial bottleneck). Nút cổ chai lợi dụng những quá trình ngẫu nhiên hiện diện trong tế bào để gia tăng sự chênh lệch hàm lượng nạp tải đột biến giữa các tế bào theo tiến trình phát triển sinh vật, như khi: một tế bào trứng đơn chứa một lượng mtDNA đột biến có thể trở thành một phôi mang nhiều tế bào khác nhau có lượng nạp tải đột biến khác biệt. Sau đó có thể diễn ra sự chọn lọc cấp độ tế bào nhằm loại bỏ những tế bào chứa nhiều mtDNA đột biến, dẫn đến ổn định hóa hay giảm thiểu hàm lượng nạp tải đột biến giữa các thế hệ. Cơ chế đằng sau quá trình nút cổ chai vẫn còn đang tranh luận. Một nghiên cứu tổng hợp toán học lẫn thực nghiệm gần đây đã cung cấp bằng chứng về sự tổ hợp trong phân vùng ngẫu nhiên mtDNA khi phân bào và đổi mới ngẫu nhiên các phân tử mtDNA trong tế bào.

Nghiên cứu di truyền quần thể

Việc DNA ty thể gần như không xảy ra sự tái tổ hợp di truyền khiến nó trở thành một nguồn thông tin hữu ích cho các nhà khoa học nghiên cứu về di truyền học quần thể và sinh học tiến hóa. Vì tất cả DNA ty thể đều di truyền ở dạng phân tử đơn, hay haplotype, nên chúng ta có thể trực quan hóa mối quan hệ DNA ty thể giữa những cá thể khác nhau thành một cây gen (cây phát sinh chủng loại). Những hình mẫu của cây gen có thể được sử dụng để suy luận lịch sử tiến hóa quần thể. Ví dụ điển hình là khi ta áp dụng điều này trong di truyền học tiến hóa loài người, bằng cách sử dụng phương pháp đồng hồ phân tử để xác định thời gian tồn tại tổ tiên Eve ty thể gần nhất. Người ta thường cho rằng suy luận này ủng hộ mạnh mẽ đối với quá trình mở rộng lãnh thổ khỏi châu Phi gần đây của loài người hiện đại. Một ví dụ khác cũng về con người là việc giải trình tự DNA ty thể từ xương người Neanderthal. Qua đó thấy được, khoảng cách tiến hóa tương đối lớn giữa các trình tự DNA ty thể của người Neanderthal và người hiện đại là minh chứng cho sự thiếu đi hoạt động giao phối giữa hai loài người trên.

Tuy vậy, DNA ty thể chỉ phản ánh lịch sử tiến hóa của giống cái trong quần thể và do đó không thể đại diện cho lịch sử tiến hóa quần thể chung của toàn bộ cá thể. Việc này có thể khắc phục bằng cách sử dụng những trình tự di truyền từ bố, ví dụ như vùng không tái tổ hợp trên nhiễm sắc thể Y.

Những đo đạc gần đây từ kỹ thuật đồng hồ phân tử trên DNA ty thể đã báo cáo cứ mỗi 7884 năm lại xuất hiện 1 đột biến, kể từ niên đại tồn tại tổ tiên chung gần nhất của loài người và vượn, điều này tương thích với tần số đột biến DNA nhiễm sắc thể thường (10⁻⁸ trên một base trên một thế hệ).

Rối loạn và bệnh lý

Bệnh lý ty thể

Sự rối loạn tổn thương và tiến triển trong bào quan ty thể là nhân tố quan trọng gây ra hàng loạt căn bệnh ở người, nguyên nhân là do những tác động của chúng đến quá trình trao đổi chất tế bào. Rối loạn ty thể thường thể hiện triệu chứng như một dạng rối loạn thần kinh, bao gồm tự kỷ. Đột biến mtDNA thì gây ra hội chứng Kearns–Sayre, hội chứng MELAS và bệnh teo thị thần kinh Leber. Trong hầu hết trường hợp, những bệnh này được di truyền từ mẹ sang con, khi mà hợp tử thu nhận ty thể và dẫn nhập mtDNA từ tế bào trứng. Những bệnh lý như hội chứng Kearns–Sayre, hội chứng Pearson và liệt mắt ngoại lai tuần tiến mạn tính được cho là khởi phát từ quá trình tái sắp xếp mtDNA quy mô lớn, trong khi những bệnh khác như hội chứng MELAS, teo thị thần kinh Leber, hội chứng động kinh giật cơ với sợi cơ không đều (myoclonic epilepsy with ragged red fibers, MERRF), v.v. lại xuất phát từ những đột biến điểm trên mtDNA. Những bệnh trên đều di truyền theo quan hệ tính trạng trội lặn, tương tự như phần lớn bệnh lý di truyền khác. Một loạt những rối loạn có thể gây ra từ các sản phẩm enzyme phosphoryl hóa oxy hóa sản sinh từ những đột biến tại nhân, ví dụ bệnh thiếu hụt coenzyme Q10 và hội chứng Barth. Những bệnh lý khác có căn nguyên từ sự rối loạn ty thể còn bao gồm: tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, suy giảm trí nhớ, bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, động kinh, đột quỵ, bệnh tim mạch, hội chứng mệt mỏi mãn tính, viêm võng mạc sắc tố và đái tháo đường.

Căng thẳng oxy hóa trung gian qua ty thể là một tác nhân gây ra bệnh cơ tim ở bệnh nhân tiểu đường típ 2. Sự gia tăng dẫn truyền acid béo đến tim khiến cơ quan này phải tăng cường hấp thu các acid thông qua những tế bào cơ tim, dẫn đến hệ quả đẩy mạnh quá trình oxy hóa acid béo trong nhóm tế bào này. Tiến trình oxy hóa sẽ làm tăng hàm lượng đương lượng khử sẵn có để chu cấp cho chuỗi chuyền điện tử ở ty thể, và cuối cùng gây nên sự tăng sinh nồng độ các chủng chất hoạt động có oxy (reactive oxygen species, ROS). Tiếp theo, ROS sẽ khiến tăng lượng protein tách cặp (uncoupling protein, UCP) và đẩy mạnh rò rỉ proton qua những chất mang adenine nucleotide translocator (ANT). Các hoạt động tổ hợp trên khiến thoái biến thế năng màng ty thể và được gọi là hiện tượng tách cặp. Tiếp sau, sự tách cặp còn khiến ty thể tăng năng suất tiêu thụ oxy, làm tồi tệ thêm quá trình oxy hóa acid béo. Tạo ra một vòng tách cặp luẩn quẩn; hơn nữa, dù cho hiệu suất tiêu thụ oxy tăng cao, nhưng hoạt động sản xuất ATP lại không tăng lên tương xứng do ty thể đã bị tách cặp. Vì thế, lượng ATP khả dụng tiêu nhỏ là hậu quả tận cùng trong tiến trình thâm hụt năng lượng, biểu hiện qua sự suy biến chức năng tim và rối loạn khả năng co bóp. Nghiêm trọng hơn, các tiến trình trên còn khiến lưới cơ tương hư hỏng chức năng giải phóng calci và làm ty thể hạn chế khả năng đệm hấp những cao điểm nồng độ calci trong bào tương, một yếu tố quan trọng để truyền tải thông suốt tín hiệu ion khi co cơ. Sự sụt giảm nồng độ calci nội ty thể sẽ làm tăng kích hoạt các enzyme dehydrogenase và sinh tổng hợp ATP. Vì vậy, bên cạnh việc giảm sút do sự oxy hóa acid béo, hoạt động tổng hợp ATP còn bị suy yếu do nghèo hóa tín hiệu calci, gây ra những biến chứng tim mạch đối với bệnh nhân tiểu đường.

Những mối liên hệ khả thi đến tiến trình lão hóa

Với chức năng là nhà máy năng lượng của tế bào, nơi liên tục xảy ra các phản ứng oxy hóa, đôi khi ty thể cũng bị rò rỉ các electron cao năng lượng trong chuỗi chuyền điện tử rồi dẫn đến hình thành các chủng chất hoạt động có oxy (reactive oxygen species, ROS). Đây được xem là hệ quả của tình trạng căng thẳng oxy hóa đáng kể trong ty thể chứa bộ mtDNA có tỷ lệ đột biến cao. Mối liên hệ mắc xích giữa sự lão hóa và căng thẳng oxy hóa không hẳn là mới và đã được đề xuất năm 1956, sau đó khái quát thành lý thuyết gốc tự do ty thể của sự lão hóa. Một vòng luẩn quẩn xuất hiện, đó là khi căng thẳng oxy hóa khởi phát những đột biến trên DNA ty thể, từ đó sản sinh những enzyme bất thường và lại tiếp tục gây ra căng thẳng oxy hóa.

Một số biến đổi trên ty thể có thể diễn ra trong suốt tiến trình lão hóa. Phân tích mẫu mô từ những bệnh nhân cao tuổi cho thấy sự sụt giảm hoạt tính enzyme của những protein thuộc chuỗi chuyền điện tử. Tuy vậy, mtDNA đột biến chỉ có mặt trong khoảng 0,2% tế bào thật sự già. Các nhà khoa học đưa ra lý thuyết cho rằng hiện tượng khuyết đoạn quy mô lớn hệ gen ty thể đã dẫn đến căng thẳng oxy hóa mức độ cao và phá chết neuron ở bệnh nhân Parkinson.

Ty thể trong văn hóa đại chúng

Tiểu thuyết khoa học viễn tưởng A Wind in the Door xuất bản năm 1973 của tác giả Madeleine L'Engle có nội dung về bào quan ty thể trong cơ thể nhân vật chính Charles Wallace Murry, được hư cấu hóa thành nơi sinh sống của những sinh vật gọi là farandolae (lấy từ tên một điệu vũ nổi tiếng ở xứ Provence, Pháp). Ngoài ra, cốt truyện cũng xuất hiện những nhân vật đi du lịch bên trong ty thể của Murry.

Tiểu thuyết kinh dị viễn tưởng Parasite Eve xuất bản năm 1995 của tác giả Hideaki Sena mô tả ty thể có thể ý thức tương đối và có khả năng điều khiển tâm trí, nỗ lực lợi dụng những đặc tính đó để vượt trên sinh vật nhân thực, trở thành dạng sống ưu thế. Tiểu thuyết này đã được chuyển thể thành bộ phim, video game và video game nối tiếp cùng tên, ăn nhập với cốt truyện ban đầu.

Trong vũ trụ giả tưởng Chiến tranh giữa các vì sao, những vi sinh vật ám chỉ với tên "midi-chlorian" có khả năng cảm giác và sử dụng Thần lực. Trong bộ phim năm 1999 Chiến tranh giữa các vì sao (Phần I): Bóng ma đe dọa, giới thiệu lần đầu những sinh vật midi-chlorian, đạo diễn George Lucas đã miêu tả chúng như "một phác họa mơ hồ từ ty thể". Sau này, các nhà phân loại học lấy ý tưởng từ tên của nhóm sinh vật hư cấu trên để đặt ra tên chi Midichloria thuộc giới Vi khuẩn.

Trong môi trường giáo dục các môn khoa học, ty thể thường thẩm thấu đều đặn vào trí óc học viên với cụm từ nổi tiếng "ty thể là nhà máy năng lượng của tế bào", tạo ra hệ quả là bộc phát thành một biểu tượng meme phổ biến trên Internet. Meme này ngụ ý rằng những giá trị trọng tâm của nền giáo dục trung học đã lệch khỏi nhu cầu tiếp nhận kỹ năng sống, cho rằng lượng kiến thức học thuật này, như hiểu biết về vai trò của ty thể, tương đối không có lợi ích thực tế.