✨Liệu pháp quang động

Liệu pháp quang động (PDT), là một hình thức của liệu pháp quang học liên quan đến ánh sáng và một chất hóa học nhạy sáng, được sử dụng cùng với oxy phân tử để làm chết tế bào (nhiễm độc quang). PDT đã chứng minh khả năng tiêu diệt các tế bào vi khuẩn, bao gồm vi khuẩn, nấm và vi rút. PDT được sử dụng phổ biến trong điều trị mụn trứng cá. Nó được sử dụng lâm sàng để điều trị một loạt các điều kiện y tế, bao gồm thoái hóa điểm vàng do tuổi tác ướt, bệnh vẩy nến, xơ vữa động mạch và đã cho thấy một số hiệu quả trong điều trị chống vi-rút, bao gồm cả mụn rộp. Nó cũng điều trị ung thư ác tính bao gồm đầu và cổ, phổi, bàng quang và da đặc biệt. Công nghệ này cũng đã được thử nghiệm để điều trị ung thư tuyến tiền liệt, cả trên mô hình chó và ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt ở người.

Nó được công nhận là một chiến lược điều trị vừa xâm lấn tối thiểu và độc hại tối thiểu. Các phương pháp điều trị bằng ánh sáng và laser khác như chữa lành vết thương và trẻ hóa bằng tia laser, hoặc triệt lông bằng ánh sáng cực mạnh không cần dùng chất nhạy quang.

Quá trình quang hóa

Khi một chất nhạy nhạy quang ở trạng thái kích thích (3Psen *), nó có thể tương tác với oxy ba phân tử (³ O₂) và tạo ra các gốc và các loại oxy phản ứng (ROS), rất quan trọng đối với cơ chế Loại II. Những loài này bao gồm oxy nhóm đơn (¹ O₂), gốc hydroxyl (• OH) và ion superoxide (O ₂-). Chúng có thể tương tác với các thành phần tế bào bao gồm lipid không bão hòa, dư lượng amino acid và axit nucleic. Nếu đủ thiệt hại oxy hóa xảy ra, điều này sẽ dẫn đến cái chết của tế bào đích (chỉ trong khu vực được chiếu sáng). Các ví dụ bao gồm amino acidolevulinic (ALA), Silicon Phthalocyanine Pc 4, m-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC) và mono-L-aspartyl chlorin e6 (NPe6).

Chất nhạy quang có sẵn trên thị trường để sử dụng lâm sàng bao gồm Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview và Laserphyrin, cùng với những người khác đang phát triển, ví dụ Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex và Azadipyrromethenes.

Sự khác biệt chính giữa các chất nhạy quang là các phần của tế bào mà chúng nhắm mục tiêu. Không giống như trong xạ trị, nơi tổn thương được thực hiện bằng cách nhắm mục tiêu DNA tế bào, hầu hết các chất nhạy quang đều nhắm vào các cấu trúc tế bào khác. Ví dụ, mTHPC nội địa hóa trong lớp vỏ hạt nhân. Ngược lại, ALA nội địa hóa trong ty thể và xanh methylen trong lysosome.

Nhiễm sắc thể tetrapyrrolic vòng

Các phân tử tetrapyrrolic tuần hoàn là fluorophores và chất nhạy cảm ánh sáng. Các dẫn xuất tetrapyrrolic tuần hoàn có một sự tương đồng vốn có với porphyrin tự nhiên có trong vật chất sống.

Porphyrin

Porphyrin là một nhóm các hợp chất tự nhiên và có màu đậm, có tên được rút ra từ tiếng Hy Lạp porphura, hoặc màu tím. Các phân tử này thực hiện vai trò quan trọng về mặt sinh học, bao gồm vận chuyển oxy và quang hợp và có các ứng dụng trong các lĩnh vực từ hình ảnh huỳnh quang đến y học. Porphyrin là các phân tử tetrapyrrolic, với trái tim của bộ xương là một macrocycl dị vòng, được gọi là porphine. Khung porphine cơ bản bao gồm bốn đơn vị phụ pyrrolic được liên kết ở hai bên đối diện (các vị trí α, được đánh số 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 và 19) thông qua bốn cây cầu methine (CH) (5, 10, 15 và 20), được gọi là các nguyên tử/vị trí meso-carbon. Kết quả conjugated macrocycle phẳng có thể được thay thế tại meso- và/hoặc β-positions (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 và 18): nếu meso- và β-hydrogens được thay thế bằng phi hydro các nguyên tử hoặc nhóm, các hợp chất thu được được gọi là porphyrin.

• Hấp thụ mạnh với hệ số tuyệt chủng cao trong vùng đỏ/gần hồng ngoại của phổ điện từ (600.   bước sóng) sâu hơn mô sâu. (Mô trong suốt hơn ở bước sóng dài hơn (~ 700.   bước sóng). Bước sóng dài hơn cho phép ánh sáng xuyên sâu hơn

Thế hệ đầu tiên

Trong khi những nhược điểm liên quan đến thuốc nhạy cảm thế hệ đầu tiên HpD và Photofrin (độ nhạy cảm của da và khả năng hấp thụ yếu ở 630   nm) cho phép một số sử dụng điều trị, họ giảm đáng kể ứng dụng vào một lĩnh vực rộng lớn hơn của bệnh. Chất nhạy nhạy quang thế hệ thứ hai là chìa khóa cho sự phát triển của liệu pháp quang động.

Một dẫn xuất PC nhôm sulphonated (Photosense) đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng (Nga) chống lại các khối u ác tính ở da, vú và phổi và ung thư đường tiêu hóa. Sulphonation làm tăng đáng kể độ hòa tan của PC trong các dung môi phân cực bao gồm cả nước, tránh sự cần thiết của phương tiện giao hàng thay thế.

Các nhóm chức năng

Việc thay đổi chức năng ngoại vi của các nhiễm sắc thể loại porphyrin có thể ảnh hưởng đến hoạt động quang động. Sử dụng PDT, mầm bệnh có trong các mẫu máu và tủy xương có thể được khử nhiễm trước khi các mẫu được sử dụng thêm để truyền máu hoặc cấy ghép. PDT cũng có thể tiêu diệt nhiều loại mầm bệnh của da và khoang miệng. Với mức độ nghiêm trọng mà các mầm bệnh kháng thuốc hiện nay đã trở thành, ngày càng có nhiều nghiên cứu về PDT như một liệu pháp kháng khuẩn mới.

Các ứng dụng

Mụn trứng cá

PDT hiện đang được thử nghiệm lâm sàng như là một điều trị cho mụn trứng cá nghiêm trọng. Kết quả ban đầu cho thấy nó chỉ có hiệu quả khi điều trị mụn trứng cá nặng. Một đánh giá có hệ thống được thực hiện vào năm 2016 cho thấy PDT là "phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả" cho mụn trứng cá. Việc điều trị có thể gây đỏ da nghiêm trọng và đau vừa đến nặng và cảm giác nóng rát ở một số người. (xem thêm: Levulan) Một thử nghiệm giai đoạn II, trong khi nó cho thấy sự cải thiện, không vượt trội so với ánh sáng xanh/tím đơn thuần.

Ung thư

Vào tháng 2 năm 2019, các nhà khoa học y tế tuyên bố rằng iridium gắn với albumin, tạo ra một phân tử nhạy quang, có thể xâm nhập các tế bào ung thư và sau khi được chiếu xạ bằng ánh sáng, tiêu diệt các tế bào ung thư.

Nhãn khoa

Như đã trích dẫn ở trên, verteporfin đã được chấp thuận rộng rãi để điều trị AMD ướt bắt đầu vào năm 1999. Thuốc nhắm vào hệ thần kinh được gây ra bởi tình trạng này.

Liệu pháp quang miễn dịch

Liệu pháp quang miễn dịch là một phương pháp điều trị ung thư cho các bệnh ung thư khác nhau kết hợp liệu pháp quang động của khối u với điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Kết hợp liệu pháp quang động với liệu pháp miễn dịch giúp tăng cường đáp ứng kích thích miễn dịch và có tác dụng hiệp đồng trong điều trị ung thư di căn.

Trúng đích mạch máu

Một số chất nhạy nhạy quang tích lũy tự nhiên trong các tế bào nội mô của mô mạch máu cho phép PDT 'nhắm mục tiêu mạch máu'.

Verteporfin đã được chứng minh là nhắm mục tiêu vào hệ thần kinh do thoái hóa điểm vàng ở hoàng điểm trong vòng ba mươi phút đầu sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc.

So với các mô bình thường, hầu hết các loại ung thư đặc biệt tích cực trong cả quá trình hấp thu và tích lũy các chất nhạy quang, khiến ung thư đặc biệt dễ bị tổn thương với PDT. Vì các chất nhạy quang cũng có thể có ái lực cao đối với các tế bào nội mô mạch máu.

Lịch sử

Kỷ nguyên hiện đại

Vào cuối thế kỷ XIX. Finsen đã chứng minh thành công liệu pháp quang học bằng cách sử dụng ánh sáng được lọc nhiệt từ đèn hồ quang carbon ("đèn Finsen") trong điều trị bệnh lao da được gọi là lupus Vulgaris, nhờ đó ông đã giành giải thưởng Nobel về sinh lý học và y khoa năm 1903. Công việc tiếp theo trong phòng thí nghiệm của von Tappeiner cho thấy oxy là điều cần thiết cho 'hành động quang động'- một thuật ngữ được đặt ra bởi von Tappeiner.

Von Tappeiner và các đồng nghiệp đã thực hiện thử nghiệm PDT đầu tiên ở những bệnh nhân ung thư biểu mô da bằng cách sử dụng chất nhạy quang, eosin. Trong số 6 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào đáy bề mặt, được điều trị bằng dung dịch eosin 1% và tiếp xúc lâu dài với ánh sáng mặt trời hoặc đèn hồ quang, 4 bệnh nhân cho thấy độ phân giải khối u và thời gian tái phát 12 tháng.

Năm 1924, Policard tiết lộ khả năng chẩn đoán của huỳnh quang hematoporphyrin khi ông quan sát thấy rằng bức xạ cực tím kích thích huỳnh quang đỏ trong sarcomas của chuột thí nghiệm. Policard đưa ra giả thuyết rằng huỳnh quang có liên quan đến sự tích lũy hematoporphyrin nội sinh.

Năm 1948, Figge và đồng nghiệp đã chỉ ra trên các động vật trong phòng thí nghiệm rằng porphyrin thể hiện mối quan hệ ưu tiên đối với các tế bào phân chia nhanh chóng, bao gồm các tế bào ác tính, phôi thai và tái tạo. Họ đề xuất rằng porphyrin có thể được sử dụng để điều trị ung thư.

Chất nhạy quang Haematoporphyrin Derivative (HpD), được đặc trưng lần đầu tiên vào năm 1960 bởi Lipson. Lipson tìm kiếm một tác nhân chẩn đoán phù hợp để phát hiện khối u. HpD cho phép Lipson đi tiên phong trong việc sử dụng nội soi và huỳnh quang HpD. HpD là một loài porphyrin có nguồn gốc từ haematoporphyrin, từ lâu, porphyrin đã được coi là tác nhân thích hợp cho bệnh u xơ tử cung và PDT khối u vì các tế bào ung thư biểu hiện sự hấp thu và ái lực lớn hơn đáng kể đối với porphyrin so với các mô bình thường. Điều này đã được quan sát bởi các nhà nghiên cứu khác trước khi đến với Lipson.

Thomas Dougherty và đồng nghiệp tại Viện Ung thư Roswell Park, Buffalo NY, đã thử nghiệm lâm sàng PDT vào năm 1978. Họ đã điều trị 113 khối u ác tính ở da hoặc dưới da bằng HpD và quan sát thấy độ phân giải toàn bộ hoặc một phần của 111 khối u. Dougherty đã giúp mở rộng các thử nghiệm lâm sàng và thành lập Hiệp hội Quang động học Quốc tế, vào năm 1986.

John Toth, giám đốc sản phẩm của Cooper Medical Devices Corp/Cooper Lasersonics, nhận thấy "hiệu ứng hóa học quang động" của liệu pháp và đã viết bài báo trắng đầu tiên đặt tên cho liệu pháp "Liệu pháp quang động" (PDT) bằng laser nhuộm argon lâm sàng sớm vào khoảng năm 1981. Công ty đã thiết lập 10 địa điểm lâm sàng tại Nhật Bản nơi thuật ngữ "phóng xạ" có ý nghĩa tiêu cực.

HpD, dưới tên thương hiệu Photofrin, là tác nhân PDT đầu tiên được chấp thuận sử dụng lâm sàng vào năm 1993 để điều trị một dạng ung thư bàng quang ở Canada. Trong thập kỷ tiếp theo, cả PDT và việc sử dụng HpD đều nhận được sự chú ý của quốc tế và được chấp nhận lâm sàng nhiều hơn và dẫn đến các phương pháp điều trị PDT đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ Japa và các bộ phận của Châu Âu sử dụng để chống lại một số bệnh ung thư thực quản và không nhỏ ung thư phổi tế bào. Photofrin có nhược điểm là nhạy cảm ánh sáng kéo dài của bệnh nhân và hấp thụ bước sóng dài yếu (630 nm). Điều này dẫn đến sự phát triển của các chất nhạy nhạy quang thế hệ thứ hai, bao gồm Verteporfin (một dẫn xuất của benzoporphyrin, còn được gọi là Visudyne) và gần đây, các chất chống nhạy cảm nhắm mục tiêu thế hệ thứ ba, chẳng hạn như thuốc chống ánh sáng hướng kháng thể. Verteporfin, một dẫn xuất porphyrin, được kích hoạt ở 690   nm, bước sóng dài hơn nhiều so với Photofrin. Nó có tài sản của sự hấp thụ ưu đãi của neovasculature. Nó đã được thử nghiệm rộng rãi để sử dụng trong điều trị ung thư da và được FDA chấp thuận vào năm 2000 để điều trị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi ẩm ướt. Vì vậy, đây là phương pháp điều trị y tế đầu tiên từng được chấp thuận cho tình trạng này, đây là nguyên nhân chính gây giảm thị lực.

Các nhà khoa học Nga đã đi tiên phong trong một chất nhạy quang gọi là Ph photoem, giống như HpD, có nguồn gốc từ haematoporphyrin vào năm 1990 bởi Mironov và đồng nghiệp. Ph photoem đã được Bộ Y tế Nga phê duyệt và thử nghiệm lâm sàng từ tháng 2 năm 1992 đến 1996. Một hiệu quả điều trị rõ rệt đã được quan sát thấy ở 91 phần trăm trong số 1500 bệnh nhân. 62 phần trăm có tổng độ phân giải khối u. Hơn 29 phần trăm có> 50% co rút khối u. Trong chẩn đoán sớm, bệnh nhân 92% có kinh nghiệm giải quyết hoàn chỉnh.

Các nhà khoa học Nga đã hợp tác với các nhà khoa học NASA, những người đang xem việc sử dụng đèn LED như là nguồn sáng phù hợp hơn, so với laser, cho các ứng dụng PDT.

Từ năm 1990, người Trung Quốc đã phát triển chuyên môn lâm sàng với PDT, sử dụng chất nhạy quang được sản xuất trong nước, có nguồn gốc từ Haematoporphyrin. Trung Quốc đáng chú ý về chuyên môn trong việc giải quyết các khối u khó tiếp cận.

Tổ chức quang động và quang sinh học

• [https://www.internationalphotodynamic.com/ Hiệp hội quang động quốc tế (IPA)]
• Hiệp hội Quang sinh học Hoa Kỳ (ASP)
• [http://www.papdt.org/ Hiệp hội PDT PanAmerican]
• [http://www.photobiology.eu/ Hiệp hội Photobiology châu Âu (ESP)]

Khác

Liệu pháp PUVA sử dụng psoralen làm chất nhạy quang và tia cực tím UVA làm nguồn sáng, nhưng hình thức trị liệu này thường được phân loại là một hình thức trị liệu riêng biệt với liệu pháp quang động.

Để cho phép điều trị các khối u sâu hơn một số nhà nghiên cứu đang sử dụng nội chemiluminescence để kích hoạt photosensitiser.