✨Phát triển thuốc COVID-19

Phát triển thuốc COVID-19 là quá trình nghiên cứu để phát triển vắc-xin phòng ngừa hoặc thuốc theo toa điều trị có khả năng làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh coronavirus 2019 (COVID-19). Trên phạm vi quốc tế tính đến tháng 3 năm 2020, khoảng 100 công ty dược phẩm, công ty công nghệ sinh học, nhóm nghiên cứu đại học và tổ chức y tế đã tham gia vào các giai đoạn phát triển vắc-xin hoặc thuốc này. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA), Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), và chính phủ Trung Quốc và các nhà sản xuất thuốc đang phối hợp với học thuật và các nhà nghiên cứu trong ngành để tăng tốc độ phát triển vắc-xin, thuốc kháng vi-rút và liệu pháp kháng thể đơn dòng.

Đến tháng 3 năm 2020, Liên minh đổi mới phòng chống dịch bệnh (CEPI) đã khởi xướng một quỹ phát triển vắc-xin COVID-19 quốc tế, với mục tiêu huy động 2 tỷ đô la Mỹ cho nghiên cứu và phát triển vắc-xin, và cam kết đầu tư 100 triệu đô la Mỹ vào vắc-xin phát triển trên nhiều quốc gia. Đầu tháng 3, chính phủ Canada đã công bố tài trợ 275 triệu đô la Canada cho 96 dự án nghiên cứu về các biện pháp đối phó y tế chống lại COVID-19, bao gồm nhiều ứng cử viên vắc-xin tại các trường đại học Canada, với kế hoạch thành lập một "ngân hàng vắc-xin" quốc gia chứa các vắc-xin mới để đưa ra thị trường nếu một đợt bùng phát coronavirus khác xảy ra. Nhiều hợp chất chống vi-rút được thiết lập để điều trị các bệnh nhiễm trùng khác đang được tái sử dụng hoặc trong các nỗ lực nghiên cứu lâm sàng mới để làm giảm bớt bệnh COVID-19, kể từ tháng 3 năm 2020.

Phát triển vắc-xin và thuốc là một quá trình gồm nhiều giai đoạn, thường cần hơn năm năm để đảm bảo an toàn và hiệu quả của hợp chất vắcxin/thuốc mới. Vào tháng 2 năm 2020, WHO cho biết họ không mong đợi vắc-xin chống lại SARS-CoV-2 – virus gây bệnh COVID-19 – sẽ xuất hiện trong vòng chưa đầy 18 tháng, và ước tính thời gian cần thiết để chứng minh sự an toàn và hiệu quả của vắc-xin là một năm. Một số cơ quan quản lý quốc gia, chẳng hạn như EMA và FDA, đã phê duyệt các thủ tục để tiến hành thử nghiệm lâm sàng.

Đến cuối tháng 3 năm 2020, ba liệu pháp chống virus tiềm năng – favipiravir, remdesivir và ritonavir – đã đến giai đoạn thử nghiệm cuối cùng ở người

Quá trình

Phát triển thuốc là quá trình đưa vắc-xin bệnh truyền nhiễm hoặc thuốc điều trị mới ra thị trường một khi hợp chất chì đã được xác định thông qua quá trình phát hiện thuốc. Toàn bộ quá trình – từ ý tưởng thông qua thử nghiệm tiền lâm sàng trong phòng thí nghiệm đến phát triển thử nghiệm lâm sàng, bao gồm cả thử nghiệm giai đoạn I-III – đến vắc-xin hoặc thuốc được phê duyệt thường mất hơn một thập kỷ.

Thực thể hóa học mới

Phát triển vắc-xin COVID-19 hoặc thuốc chống vi-rút điều trị bắt đầu bằng việc kết hợp một khái niệm hóa học với cơ chế dự phòng tiềm năng của vắc-xin hoặc hoạt động chống virus trong tương lai. giữa|nhỏ|900x900px| Dòng thời gian hiển thị các giai đoạn phê duyệt thuốc và các giai đoạn nghiên cứu |liên_kết=Special:FilePath/Drug_Evaluation_Process.jpg

Thiết kế thuốc và thử nghiệm trong phòng thí nghiệm

Các thực thể hóa học mới (NCE, còn được gọi là các thực thể phân tử mới hoặc NMEs) là các hợp chất xuất hiện từ quá trình khám phá thuốc để chỉ định một ứng cử viên vắc-xin hoặc thuốc chống virus. Chúng có hoạt động đầy hứa hẹn chống lại một mục tiêu sinh học liên quan đến bệnh COVID-19. Khi bắt đầu phát triển vắc-xin hoặc thuốc, người ta biết rất ít về sự an toàn, độc tính, dược động học và chuyển hóa của NCE ở người.

Các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

Các chương trình thử nghiệm lâm sàng bao gồm ba giai đoạn kéo dài nhiều năm đối với phê duyệt sản phẩm và giai đoạn thứ tư, sau phê duyệt để theo dõi an toàn vắc-xin hoặc điều trị bằng thuốc:

• Thử nghiệm pha I, thường ở những người tình nguyện khỏe mạnh, xác định sự an toàn và liều lượng.
• Các thử nghiệm ở giai đoạn II được sử dụng để thiết lập kết quả ban đầu về hiệu quả và khám phá thêm về sự an toàn ở một số ít người mắc bệnh do NCE nhắm đến.
• Các thử nghiệm pha III là các thử nghiệm lớn, quan trọng để xác định tính an toàn và hiệu quả ở số lượng người đủ lớn bị nhiễm COVID-19. Nếu an toàn và hiệu quả được chứng minh đầy đủ, thử nghiệm lâm sàng có thể dừng ở bước này và NCE tiến tới giai đoạn ứng dụng thuốc mới (NDA) để bắt đầu tiếp thị.

Một nghiên cứu bao gồm nghiên cứu lâm sàng trong những năm 1980-90 cho thấy chỉ có 21,5% ứng cử viên thuốc bắt đầu thử nghiệm giai đoạn I cuối cùng đã được chấp thuận cho phép đưa ra thị trường. Trong giai đoạn 2006-15, tỷ lệ thành công trong việc đạt được phê duyệt từ Giai đoạn I đến các thử nghiệm Giai đoạn III thành công trung bình dưới 10% và đặc biệt là 11,5% đối với vắc-xin ("sinh học"). Tỷ lệ thất bại cao liên quan đến phát triển dược phẩm được gọi là "tỷ lệ tiêu hao", đòi hỏi các quyết định trong giai đoạn đầu phát triển thuốc để "tiêu diệt" các dự án sớm để tránh các thất bại tốn kém.

Chi phí

Một nghiên cứu năm 2010 đã đánh giá cả chi phí vốn hóa và chi phí tự trả khi đưa một loại thuốc mới ra thị trường lần lượt là khoảng 1,8 tỷ đô la Mỹ và 870 triệu đô la Mỹ. Ước tính chi phí trung bình của các thử nghiệm 2015-16 để phát triển 10 loại thuốc chống ung thư là 648 triệu đô la Mỹ. Trong năm 2017, chi phí trung bình của một thử nghiệm quan trọng trên tất cả các chỉ định lâm sàng là 19 triệu đô la Mỹ.

Chi phí trung bình (tính trên đô la Mỹ năm 2013) của mỗi giai đoạn nghiên cứu lâm sàng là 25 triệu đô la Mỹ cho nghiên cứu an toàn giai đoạn I, 59 triệu đô la cho nghiên cứu hiệu quả ngẫu nhiên có kiểm soát giai đoạn II và 255 triệu đô la Mỹ cho thử nghiệm giai đoạn III để chứng minh tính tương đương hoặc ưu việt của nó đến một loại thuốc đã được phê duyệt hiện có, có thể lên tới 345 triệu đô la Mỹ. Trong một đánh giá năm 2016 của 106 ứng cử viên thuốc được đánh giá qua các thử nghiệm lâm sàng, tổng chi phí vốn cho một nhà sản xuất thuốc được phê duyệt qua các thử nghiệm giai đoạn III thành công là 2,6 tỷ đô la (năm 2013 đô la), số tiền tăng với tỷ lệ hàng năm là 8,5%.

Các lựa chọn thay thế cho phát triển thuốc thông thường có mục tiêu cho các trường đại học, chính phủ và ngành công nghiệp dược phẩm hợp tác và tối ưu hóa các nguồn lực.

Đồng bộ hóa việc phát triển thuốc COVID-19

Trong năm 2018,20, các sáng kiến mới để kích thích phát triển vắc-xin và thuốc kháng vi-rút bao gồm sự hợp tác giữa các tổ chức chính phủ và ngành công nghiệp, như Sáng kiến Thuốc sáng tạo Châu Âu, "Sáng kiến Con đường Quan trọng" của Hoa Kỳ để tăng cường đổi mới phát triển thuốc, và chỉ định Liệu pháp Đột phá để thúc đẩy sự phát triển và đánh giá theo quy định đối với các loại thuốc ứng cử viên đầy triển vọng. Đến tháng 3 năm 2020, Liên minh Quốc tế về Đổi mới Chuẩn bị Dịch tễ học (CEPI) cam kết đầu tư nghiên cứu 100 triệu đô la Mỹ trên một số quốc gia, Đầu năm 2020, nhiều hợp chất chống vi-rút được thành lập để điều trị các bệnh nhiễm trùng khác đã được tái sử dụng hoặc phát triển trong các nỗ lực nghiên cứu lâm sàng mới để làm giảm bớt bệnh COVID-19.

Những nỗ lực trước đây để phát triển vắc-xin cho vi-rút trong họ coronaviridae có ảnh hưởng đến con người đã nhắm đến hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus (SARS) và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS). Vắc-xin chống SARS và MERS đã được thử nghiệm trên các mô hình động vật trong phòng thí nghiệm. Kể từ năm 2020, không có thuốc chữa bệnh hoặc vắc-xin bảo vệ cho SARS được chứng minh là an toàn và hiệu quả ở người. Xác định và phát triển các loại vắc-xin và thuốc mới để điều trị SARS là ưu tiên hàng đầu của chính phủ và các cơ quan y tế công cộng trên toàn thế giới. Tính đến tháng 3 năm 2020, có một loại vắc-xin MERS (dựa trên DNA) đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I ở người, và ba loại khác đang được tiến hành, tất cả đều là vắc-xin có vec-tơ, hai loại vec-tơ adenovirus (ChAdOx1-MERS, BVRS-GamVac) và một vectơ MVA (MVA-MERS-S).

Ứng cử viên cho vắc-xin và thuốc kháng virus

SARS-CoV-2 được xác định vào cuối năm 2019 là nguyên nhân của cái mà sau này được đặt tên là COVID-19. Một ổ dịch lớn lan rộng khắp thế giới vào năm 2020, dẫn đến hoạt động đầu tư và nghiên cứu đáng kể để phát triển vắc-xin. Nhiều tổ chức đang sử dụng bộ gen được công bố để phát triển các loại vắc-xin có thể chống lại SARS-CoV-2. Tổng cộng có khoảng 100 công ty và tổ chức học thuật (tháng 3 năm 2020), và khoảng 300 nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm sàng đang được tiến hành, kể từ tháng 3 năm 2020, bao gồm việc tái sử dụng nhiều hợp chất chống vi-rút được phê duyệt để điều trị các bệnh nhiễm trùng khác.

Nghiên cứu lâm sàng thất bại

Ở những người trưởng thành bị nhiễm COVID-19 nhập viện nặng ở Vũ Hán, Trung Quốc, điều trị bằng cách sử dụng kết hợp thuốc kháng virus – lopinavir - ritonavir (liệu pháp HIV/AIDS) – không mang lại lợi ích gì.

Ứng viên vắc-xin

Kể từ tháng 3 năm 2020, hai thử nghiệm lâm sàng an toàn giai đoạn I trên các ứng cử viên vắc-xin đã được khởi động:

• mRNA-1273: Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia Hoa Kỳ (NIAID) đã hợp tác với Moderna để phát triển một loại vắc-xin RNA phù hợp với sự tăng đột biến của bề mặt coronavirus. Vào ngày 16 tháng 3 năm 2020, nghiên cứu của con người bắt đầu.
• Ad5-nCoV: * Một thử nghiệm an toàn giai đoạn I của một ứng cử viên vắc-xin adenovirus tái tổ hợp được sản xuất bởi CanSino Biologics Inc. (Thiên Tân, Trung Quốc), được gọi là Ad5-nCoV, đã bắt đầu tuyển dụng 108 người trưởng thành khỏe mạnh ở Vũ Hán, Trung Quốc vào tháng 3, với nghiên cứu kéo dài đến cuối năm 2020.

Một số ứng cử viên vắc-xin khác đã được theo dõi nhanh để bắt đầu nghiên cứu đầu tiên ở người, kể từ tháng 3 năm 2020. PEP sử dụng kháng sinh, rifampicin, được WHO khuyến cáo cho những người có nguy cơ nhiễm trùng cao trước hoặc sau khi tiếp xúc với đại dịch cúm. Thuốc kháng vi-rút được sử dụng ngay sau khi xuất hiện triệu chứng nhiễm COVID-19 có thể làm giảm bệnh tật và giảm nguy cơ lây nhiễm cho người khác bằng cách giảm sự phát tán của virus trong dịch tiết đường hô hấp.

• Remdesivir: ứng cử viên thuốc chống vi-rút của Gilead Science đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, với kết quả sơ bộ dự kiến vào tháng 5 năm 2020, Vào ngày 21 tháng 3, Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã đưa ra một lời khuyên của bác sĩ liên quan đến remdesivir cho những người bị viêm phổi do COVID-19: "Trong khi các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng để thiết lập sự an toàn và hiệu quả của thuốc này, các bác sĩ lâm sàng không có truy cập vào một thử nghiệm lâm sàng có thể yêu cầu remdesivir được sử dụng mở rộng thông qua nhà sản xuất cho bệnh nhân bị viêm phổi lâm sàng."
• ASC-09 + ritonavir (viên uống): ASC-09 (sản phẩm của công ty Trung Quốc, Ascletis Pharma Inc.), một chất ức chế protease HIV-1 kết hợp với ritonavir, đã được bắt đầu trong thử nghiệm giai đoạn III tại Trung Quốc trong tháng 2 năm 2020 nhằm đánh giá hiệu quả chống lại COVID-19. Sở Khoa học và Công nghệ Quảng Đông và Ủy ban Y tế và sức khỏe tỉnh Quảng Đông đã đưa ra một báo cáo nói rằng chloroquine phosphate "cải thiện tỷ lệ thành công của điều trị và rút ngắn thời gian nằm viện của bệnh nhân" và đề nghị cho những người được chẩn đoán viêm phổi coronavirus mới nhẹ, trung bình và nghiêm trọng sử dụng thuốc này.

Chloroquine đã được các cơ quan y tế Trung Quốc, Hàn Quốc và Ý khuyên dùng để điều trị COVID-19, mặc dù các cơ quan này và CDC Hoa Kỳ lưu ý cần chống chỉ định cho những người mắc bệnh tim hoặc tiểu đường. Vào tháng 2 năm 2020, cả hai loại thuốc đã được chứng minh là có hiệu quả làm giảm bệnh COVID-19, nhưng một nghiên cứu tiếp theo đã kết luận rằng hydroxychloroquine mạnh hơn chloroquine và có hồ sơ an toàn tốt hơn. Kết quả sơ bộ từ một thử nghiệm chỉ ra rằng chloroquine có hiệu quả và an toàn trong viêm phổi COVID-19, "cải thiện phát hiện hình ảnh phổi, thúc đẩy chuyển đổi âm tính với virus và rút ngắn quá trình điều trị bệnh." Để hoàn thành giai đoạn phát triển thuốc tiền lâm sàng – sau đó được kiểm tra về tính an toàn và hiệu quả ở một số người bị nhiễm COVID-19 (hàng trăm đến hàng ngàn ở các quốc gia khác nhau) – là một quá trình có thể cần 1-2 năm cho COVID-19 vắc-xin và liệu pháp, theo một số báo cáo vào đầu năm 2020. Bất chấp những nỗ lực này, tỷ lệ thành công để các ứng cử viên thuốc đạt được sự chấp thuận theo quy định cuối cùng thông qua quy trình phát triển thuốc để điều trị các bệnh truyền nhiễm là 19% và đối với các ứng cử viên vắc-xin cụ thể, chỉ có 11,5%.

Ứng cử viên kháng vi-rút, miễn dịch và kháng thể

Vào tháng 3 năm 2020, IFN-alpha và umifenovir đã được phát triển trong nghiên cứu giai đoạn đầu với tư cách là thuốc chống vi rút sau nhiễm trùng.