Amphetamin (hay còn gọi là hồng phiến, viết tắt của alpha-methylphenethylamin, danh pháp theo tiếng Anh là amphetamine) là một chất kích thích hệ thần kinh trung ương (TKTW) mạnh được sử dụng trong điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), chứng ngủ rũ và béo phì. Amphetamin được phát hiện vào năm 1887 và tồn tại dưới dạng hai chất đối quang (enantiomer): levoamphetamin và dextroamphetamin. Danh pháp amphetamin đề cập đến hỗn hợp racemic chứa hai đồng phân đối quang ở dạng amin tinh khiết với tỷ lệ ngang nhau. Danh pháp này thường được sử dụng để chỉ hoặc là hỗn hợp hai chất đối quang, hoặc là chỉ một trong hai chất nêu trên. Cách dùng trên là quy ước không chính thức. Trong lịch sử, amphetamin được sử dụng để điều trị nghẹt mũi và trầm cảm. Amphetamin cũng được sử dụng là chất cải thiện khả năng thi đấu trong thể thao, thuốc hưng trí, thuốc kích dục và thuốc làm tăng hưng phấn. Amphetamin là thuốc theo toa ở nhiều quốc gia, và việc sở hữu và phân phối amphetamin được kiểm soát chặt chẽ do những nguy cơ to lớn của thuốc lên sức khỏe nếu sử dụng thuốc phục vụ mục đích giải trí.

Dược phẩm chứa hoạt chất amphetamin đầu tiên là Benzedrine, được chỉ định để điều trị nhiều loại bệnh. Hiện tại, các thành phẩm amphetamin làm dược phẩm được kê đơn bao gồm: hỗn hợp racemic amphetamin, thuốc Adderall, thuốc dextroamphetamin, hoặc tiền chất không hoạt tính lisdexamfetamin. Amphetamin làm tăng số lượng và kích thích tiết chất dẫn truyền thần kinh monoamin trong não, với tác dụng rõ rệt nhất là nhắm vào hệ thống dẫn truyền thần kinh noradrenalin và dopamin.

Về mặt y học, ở liều điều trị, amphetamin gây ra các hiệu ứng về cảm xúc và nhận thức như hưng phấn, thay đổi ham muốn tình dục, tăng tỉnh táo và cải thiện khả năng kiểm soát nhận thức. Chất tác động về mặt thể chất như cải thiện thời gian đáp ứng, chống mệt mỏi và tăng sức mạnh cơ bắp. Liều amphetamin lớn hơn có thể làm suy giảm chức năng nhận thức và gây ra tiêu cơ vân. Nghiện là một tình trạng nghiêm trọng khi lạm dụng amphetamin để giải trí, nhưng ít có khả năng nghiện nếu sử dụng chất ở liều điều trị trong các cơ sở y tế. Liều rất cao có thể dẫn đến rối loạn tâm thần do chất kích thích (ví dụ, hoang tưởng (delusion) và paranoia (một triệu chứng thuộc tâm thần phân liệt thể paranoid)), những rối loạn tâm thần này hiếm khi xảy ra ở liều điều trị ngay cả khi sử dụng lâu dài. Liều giải trí nói chung lớn hơn nhiều so với liều điều trị được chỉ định và có nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng cao hơn nhiều.

Về mặt hóa học, amphetamin thuộc lớp phenethylamin. Đây là hợp chất gốc của lớp cấu trúc riêng mang tên amphetamin thay thế, bao gồm các chất được biết đến nhiều như bupropion, cathinon, MDMA (thuốc lắc) và methamphetamin (ice, ma túy đá). Là một chất thuộc lớp phenethylamin, amphetamin cũng có liên quan về mặt hóa học với các chất điều biến thần kinh (neuromodulator) amin trace (là chất chủ vận TAAR1), cụ thể là phenethylamin và , cả hai đều được sản xuất trong cơ thể con người. Phenethylamin là hợp chất gốc của amphetamin, trong khi là đồng phân cấu tạo của amphetamin, chỉ khác nhau ở vị trí của nhóm methyl.

Ứng dụng

Y học

Amphetamin được sử dụng để điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), chứng ngủ rũ (rối loạn giấc ngủ) và béo phì, và đôi khi được kê đơn (kê đơn không theo hướng dẫn trên nhãn) cho các chỉ định trước đây, đặc biệt là đối với trầm cảm kháng trị (trầm cảm không đáp ứng với thuốc) và đau mạn tính. Phơi nhiễm với amphetamin lâu dài với liều lượng đủ cao ở một số loài động vật được cho là gây ra sự phát triển bất thường của hệ dopamin hoặc tổn thương thần kinh, nhưng ở người bị ADHD, amphetamin dược phẩm ở liều lượng điều trị dường như cải thiện sự phát triển của não và tăng trưởng thần kinh. Đánh giá các nghiên cứu chụp cộng hưởng từ (MRI) cho thấy rằng điều trị lâu dài với amphetamin làm giảm các bất thường trong cấu trúc và chức năng não ở những đối tượng mắc ADHD, và cải thiện chức năng ở một số phần của não, chẳng hạn như nhân đuôi phải của hạch nền. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về liệu pháp kích thích liên tục để điều trị ADHD kéo dài 2 năm đã chứng minh hiệu quả điều trị và độ an toàn. Một đánh giá khác, dựa trên các nghiên cứu thuần tập có thời gian theo dõi dài nhất cho đến hiện tại, chỉ ra rằng liệu pháp kích thích bắt đầu thực hiện từ lúc còn là trẻ nhỏ liên tục có hiệu quả để kiểm soát các triệu chứng ADHD và giảm nguy cơ tiến triển thành rối loạn tâm thần do sử dụng chất gây nghiện khi trưởng thành. Khoảng 80% những người sử dụng các chất kích thích nêu trên cho thấy các triệu chứng ADHD được cải thiện. Trẻ ADHD sử dụng thuốc kích thích nói chung có mối quan hệ tốt hơn với bạn bè đồng trang lứa và các thành viên trong gia đình, học giỏi hơn ở trường, ít mất tập trung và xung động hơn, đồng thời có thời gian chú ý lâu hơn. Trong tổng quan hệ thống của tổ chức Cochrane về việc điều trị ADHD ở trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn bằng thuốc amphetamin cho thấy rằng các nghiên cứu thời gian ngắn đã chứng minh các loại thuốc này làm giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, nhưng lại có tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn so với các loại thuốc không gây kích thích do tác dụng phụ bất lợi của thuốc. Tổng quan của Cochrane về điều trị ADHD ở trẻ em bị rối loạn tic như hội chứng Tourette chỉ ra rằng các chất kích thích nói chung không làm cho tic tồi tệ hơn, nhưng liều cao dextroamphetamin có thể làm trầm trọng thêm tic ở một số đối tượng.

Cải thiện các chức năng

Cải thiện nhận thức

Năm 2015, một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng, khi được sử dụng ở liều thấp (liều điều trị), amphetamin cải thiện mặc dù ít nhưng vẫn đáng kể trong nhận thức, bao gồm trí nhớ hoạt động (working memory), trí nhớ từng hồi dài hạn (long-term episodic memory), kiểm soát ức chế, và một số khía cạnh của sự chú ý ở người lớn khỏe mạnh bình thường; Những tác dụng tăng cường nhận thức này của amphetamin là do cơ chế trung gian: amphetamin là chất chủ vận, kích hoạt gián tiếp đồng thời cả thụ thể dopamin D₁ và thụ thể α₂ adrenergic ở vỏ não trước trán. Liều điều trị của amphetamin cũng tăng cường hiệu quả dẫn truyền tại mạng lưới vỏ não, đây một tác dụng làm cải thiện trí nhớ hoạt động. Amphetamin và các chất kích thích ADHD khác cũng cải thiện task saliency (tạm dịch: sự nổi bật của nhiệm vụ, thuật ngữ chỉ một quá trình nhận thức để giành sự tập trung chú ý để thúc đẩy, tạo động lực thực hiện và hoàn thành nhiệm vụ) và tăng sự tỉnh táo, từ đó thúc đẩy hành vi hướng đến mục tiêu đã đề ra. Các chất kích thích như amphetamin có thể cải thiện hiệu suất trong các nhiệm vụ khó khăn và nhàm chán. Có một số sinh viên sử dụng chất như một biện pháp hỗ trợ trong học tập và làm bài kiểm tra. Dựa trên các nghiên cứu về việc sử dụng chất kích thích bất hợp pháp tự báo cáo năm 2014 tại Hoa Kỳ, có sinh viên đại học sử dụng chất kích thích chủ yếu được sử dụng để nâng cao thành tích học tập chứ không phải là để chơi bời, tiêu khiển. Tuy nhiên, liều amphetamin cao trên liều điều trị có thể ảnh hưởng đến trí nhớ hoạt động và các khía cạnh khác của kiểm soát nhận thức. Ở những người khỏe mạnh với liều điều trị bằng đường uống, amphetamin đã được chứng minh là làm tăng sức mạnh thể chất, tăng tốc độ di chuyển, cải thiện thể chất, hoạt động trong các bài tập kỵ khí (còn gọi là bài tập yếm khí) và bài tập sức bền (tức là thuốc làm trì hoãn sự mệt mỏi khi tập các bài tập này), đồng thời cải thiện thời gian đáp ứng (bằng cách đo thời gian tâm lý, mental chronometry). Amphetamin và các loại thuốc dopaminrgic khác cũng làm tăng nguồn năng lượng phục vụ cho hoạt động gắng sức bằng cách cho phép tăng ngưỡng thân nhiệt để đạt được khả năng hoạt động mà nếu không sử dụng thuốc thì đây là những hoạt động quá giới hạn, không thể làm được. Ở liều điều trị, tác dụng phụ của amphetamin không ảnh hưởng đến hoạt động thể thao;

Chống chỉ định

Theo Chương trình Quốc tế về An toàn Hóa chất (IPCS) và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA), chống chỉ định amphetamin ở những người có tiền sử lạm dụng chất, bệnh tim mạch, kích động nặng, hoặc quá lo lắng. Các tổ chức này cũng khuyến cáo rằng bất kỳ ai mắc chán ăn tâm thần, rối loạn lưỡng cực, trầm cảm, tăng huyết áp, chức năng gan hoặc thận bất thường, hưng cảm, loạn thần, hội chứng Raynaud, cơn động kinh, các vấn đề về tuyến giáp, tic hay hội chứng Tourette nên theo dõi các triệu chứng trong khi dùng amphetamin. Tác dụng phụ về tình dục ở nam giới gồm rối loạn cường dương: cương cứng thường xuyên hoặc cương cứng kéo dài. Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm lo lắng, thay đổi ham muốn tình dục, tính cách mạnh mẽ, cáu kỉnh, hành vi lặp đi lặp lại hoặc ám ảnh và bồn chồn; những tác động này phụ thuộc vào tính cách cá nhân và trạng thái tinh thần hiện tại của bệnh nhân. Rối loạn tâm thần này cũng có thể xảy ra ở liều điều trị nếu thời gian điều trị lâu dài. Theo USFDA, "không có bằng chứng hệ thống" cho thấy chất kích thích tạo ra hành vi hung hăng hoặc thù địch. ở bệnh nhân tuân theo liều điều trị, có nghĩa là bệnh nhân thích dành thời gian đi đến những nơi trước đây họ sử dụng amphetamin tại đó. Trên thực tế, liệu pháp kích thích suốt đời đối với ADHD bắt đầu từ lúc còn nhỏ giúp giảm nguy cơ tiến triển thành mắc rối loạn tâm thần do sử dụng chất gây nghiện khi trưởng thành. Những người thường xuyên dùng amphetamin liều cao có nguy cơ cao bị nghiện amphetamin, vì việc sử dụng lâu dài ở liều cao dần dần làm tăng mức độ tích lũy protein ΔFosB tại nhân cạp, gây nên biểu hiện nghiện. Một khi nhân cạp tích lũy ΔFosB được biểu hiện quá mức, mức độ nghiêm trọng của hành vi gây nghiện sẽ tăng dần (tức là người nghiện sẽ phải tự mình tìm ma túy). Tập các bài tập hiếu khí thường xuyên liên tục có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả cho người nghiện amphetamin. Liệu pháp tập thể dục cải thiện kết quả điều trị lâm sàng và có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ với các liệu pháp hành vi để điều trị nghiện.

Cơ chế phân tử sinh học

Sử dụng amphetamin lâu ngày với liều lượng quá cao gây ra những thay đổi trong biểu hiện gen trong con đường trung não-hồi viền, phát sinh thông qua cơ chế phiên mã và di truyền học biểu sinh. Các yếu tố phiên mã quan trọng nhất tạo ra những thay đổi này là Delta FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B (ΔFosB), cAMP response element binding protein (CREB, tạm dịch: protein gắn yếu tố đáp ứng cAMP) và nuclear factor-kappa B (NF-κB, tạm dịch: Yếu tố hạt nhân tăng cường chuỗi nhẹ kappa của các tế bào B hoạt động). ΔJunD biểu hiện quá mức trong nhân cạp, phối hợp với vector virus (viral vector) có thể ngăn chặn hoàn toàn nhưng biến đổi liên quan đến thần kinh và hành vi được thấy trong lạm dụng chất lâu ngày (tức là những thay đổi qua trung gian là gen ΔFosB). Vì những "phần thưởng" nêu trên và thuốc gây nghiện đều gây ra biểu hiện gen của gen ΔFosB (tức là khiến não sản xuất ra nhiều hơn), việc lâu dài tiếp nhận các "phần thưởng" nêu trên cũng có thể dẫn đến tình trạng nghiện bệnh lý. Những chứng nghiện tình dục này có liên quan đến hội chứng rối loạn điều hòa dopamin xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc dopaminergic. Hầu hết các nghiên cứu về điều hòa gen và nghiện đều dựa trên các nghiên cứu trên động vật, đều là những thí nghiệm amphetamin tiêm tĩnh mạch với liều rất cao. Các tổng quan hệ thống từ năm 2015 và 2016 chỉ ra rằng chất đồng vận chọn lọc TAAR1 rất tiềm năng trong điều trị chứng nghiện chất kích thần. Nghiện amphetamin phần lớn qua thông qua sự gia tăng hoạt hóa các thụ thể dopamin và các thụ thể NMDA đồng khu trú trong nhân cạp. Các phương thức điều trị khác bao gồm đơn trị liệu với quản lý dự phòng hoặc phương pháp tiếp cận củng cố cộng đồng (community reinforcement approach), liệu pháp hành vi nhận thức, chương trình 12 bước, liệu pháp nhóm (non-contingent reward-based therapies), liệu pháp tâm động học (psychodynamic therapy) và các liệu pháp kết hợp khác. Đặc biệt, các bài thể dục aerobic làm hạn chế sử dụng tiêm chất kích thích, giảm nguy cơ tái nghiện và làm tăng số lượng thụ thể dopamin D₂ (DRD2) trong thể vân Một nghiên cứu cho thấy rằng tập thể dục cũng có thể ngăn ngừa sự phát triển của hành vi nghiện ma túy bằng cách thay đổi hoạt tính miễn dịch ΔFosB hoặc trong thể vân hoặc các vùng khác của hệ thống phần thưởng.

Sự lệ thuộc vào chất gây nghiện và hội chứng cai

Khả năng dung nạp thuốc tăng lên nhanh chóng khi lạm dụng amphetamin (tức là sử dụng amphetamin để giải trí). Hệ quả, thời gian lạm dụng thuốc kéo dài khiến người nghiện phải tăng liều thuốc ngày càng cao để đạt được tác dụng tương tự. Theo một tổng quan hệ thống của tổ chức Cochrane về việc cai nghiện ở những người sử dụng amphetamin và methamphetamin, "khi người dùng liều cao, lâu dài chất gây nghiện bỗng dưng đột ngột ngừng sử dụng amphetamin, hội chứng cai xảy ra trong vòng 24 giờ kể từ liều dùng thuốc cuối cùng." Tổng quan này lưu ý rằng hội chứng cai ở những người dùng liều cao, dùng lâu dài xảy ra thường xuyên, khoảng 88% trường hợp và kéo dài trong  tuần. Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng quá liều tăng theo liều lượng và giảm khi có sự dung nạp thuốc với amphetamin.

Độc tính

Ở động vật gặm nhấm và động vật linh trưởng, amphetamin liều đủ cao gây ra độc tính thần kinh dopaminergic, hoặc làm tổn thương neuron dopamin. Tổn thương này đặc trưng bởi sự thoái hóa đuôi sợi trục neuron dopamin và giảm chức năng vận chuyển và thụ thể. Tuy nhiên, dùng amphetamin với liều lớn có thể gián tiếp gây ra độc tính thần kinh dopaminrgic do tăng thân nhiệt ác tính, hình thành quá mức các loài oxy phản ứng (reactive oxygen species - ROS) và tăng quá trình tự oxy hóa (autoxidation) dopamin. Các mô hình động vật về ngộ độc thần kinh do tiếp xúc với amphetamin liều cao cho thấy sự xuất hiện của tăng thân nhiệt ác tính (tức là nhiệt độ cơ thể ≥ 40 °C) cần thiết cho quá trình tiến triển ngộ độc thần kinh do amphetamin. Nhiệt độ não tăng trên 40 °C kéo dài có thể thúc đẩy sự phát triển của độc tính thần kinh do amphetamin ở động vật thí nghiệm bằng cách tạo ra các loại oxy phản ứng, phá vỡ chức năng protein tế bào và tăng tính thấm của hàng rào máu não. Một tổng quan hệ thống của tổ chức Cochrane về điều trị rối loạn tâm thần bằng amphetamin, dextroamphetamin và methamphetamin cho thấy khoảng người nghiện không thể khỏi hoàn toàn. Theo tổng quan, có ít nhất một thử nghiệm cho thấy thuốc chống loạn thần giải quyết hiệu quả các triệu chứng của rối loạn tâm thần do sử dụng amphetamin cấp tính. Rối loạn tâm thần hiếm khi phát sinh từ việc sử dụng các liệu pháp chữa trị.

Không có tương tác đáng kể khi dùng amphetamin với thức ăn, nhưng độ pH của đường tiêu hóa và nước tiểu ảnh hưởng đến sự hấp thu và bài tiết của amphetamin, tương ứng. Nồng độ của các chất dẫn truyền thần kinh (dopamin và noradrenalin) có liên quan đến con đường điều hành chức năng và phần thưởng dopamin và noradrenalin. Nồng độ các chất này tăng đột ngột, phụ thuộc vào liều lượng của amphetamin vì tác dụng của amphetamin đối với các chất vận chuyển monoamin. Các tác dụng tăng cường và thúc đẩy động lực của amphetamin chủ yếu là do tăng cường hoạt động dopaminrgic trong con đường trung não-hồi viền.

Năm 2001, amphetamin được chứng minh chất chủ vận mạnh của trace amin-associated receptor 1 (TAAR1), một thụ thể bắt cặp với protein G (GPCR) ở đây là protein G_s và G_q. Phát hiện này rất quan trọng trong việc điều hòa các monoamin trong não. Kích hoạt làm tăng sản xuất thông qua hoạt hóa adenylyl cyclase và ức chế chức năng vận chuyển monoamin. Các autoreceptor monoamin (ví dụ, receptor dopamin D₂, receptor α₂-adrenergic, và receptor 5-HT₁) có tác dụng ngược lại với TAAR1, và khi các receptor (thụ thể) này phối hợp phối hợp với nhau sẽ điều hòa cho quá trình vận chuyển các monoamin. Đặc biệt, amphetamin và các trace amin có ái lực liên kết cao đối với TAAR1, nhưng không có ái lực liên kết đối với các autoreceptor monoamin. CART là neuropeptide liên quan đến hành vi ăn uống, căng thẳng và hành vi khen thưởng, gây ra sự gia tăng quá trình phát triển và tồn tại của các tế bào thần kinh trong ống nghiệm. Thụ thể CART vẫn chưa được xác định, nhưng có bằng chứng đáng kể cho thấy CART chỉ liên kết với thụ thể bắt cặp với protein G (GPCR) ở đây là protein G_i và G_o. Amphetamin cũng ức chế monoamin oxidase ở liều rất cao, dẫn đến chuyển hóa monoamin và amin trace ít hơn. Hậu quả, nồng độ monoamin synap tăng. Ở người, thụ thể hiện tại được biết duy nhất ở màng sau synap mà amphetamin gắn được là thụ thể .

Tác dụng ngắn hạn của amphetamin ở người là do tăng cường dẫn truyền thần kinh, dưới tác dụng của dopamin, serotonin, histamin, opioid nội sinh, hormone vỏ thượng thận, corticosteroid,

Dopamin

Ở một số vùng não nhất định, amphetamin làm tăng nồng độ dopamin trong khe synap. Amphetamin có thể xâm nhập vào tế bào thần kinh trước synap thông qua chất vận chuyển dopamin (DAT) hoặc bằng cách khuếch tán trực tiếp qua màng tế bào thần kinh. Amphetamin làm tăng nồng độ calci nội bào. Tác dụng này có liên quan đến quá trình phosphoryl hóa DAT thông qua con đường Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CAMK), làm thất thoát dopamin ra ngoài. Thông qua việc kích hoạt trực tiếp các kênh kali điều chỉnh bên trong bắt cặp với protein G (G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel, GIRK), làm giảm tốc độ kích hoạt tế bào thần kinh dopamin, ngăn ngừa trạng thái cường dopaminrgic.

Amphetamin cũng là chất nền cho chất vận chuyển monoamin dạng túi synap, . Sau khi hấp thu amphetamin tại VMAT2, amphetamin làm vỡ các túi synap ở khe synap, giải phóng các phân tử dopamin từ các túi synap vào tế bào nhờ dòng chảy dopamin qua VMAT2. Dựa trên biểu hiện của trong neuron, amphetamin được cho là có tác động đến noradrenalin tương tự như dopamin. Nói cách khác, amphetamin gây ra thất thoát noradrenalin nhờ TAAR1 và ức chế tái hấp thu không cạnh tranh tại chất vận chuyển noradrenalin được được phosphoryl hóa (phosphorylated norepinephrine transporter, phosphorylated NET), ức chế tái hấp thu cạnh tranh tại chất vận chuyển noradrenalin (norepinephrine transporter, NET) và giải phóng noradrenalin từ chất vận chuyển monoamin dạng túi synap . Amphetamin ảnh hưởng đến serotonin thông qua chất vận chuyển monoamin dạng túi synap . Giống cơ chế của noradrenalin, amphetamin làm thất thoát serotonin nhờ TAAR1 và ức chế tái hấp thu không cạnh tranh tại chất vận chuyển serotonin được được phosphoryl hóa (phosphorylated serotonin transporter, phosphorylated SERT). Giống như dopamin, amphetamin có ái lực thấp với thụ thể 5-HT1A của người.

Các chất dẫn truyền thần kinh, peptide, hormon và enzym khác

Sử dụng amphetamin cấp tính ở người làm tăng giải phóng opioid nội sinh trong một số cấu trúc não thuộc hệ thống phần thưởng. Khi tiếp xúc với amphetamin, nồng độ glutamat ngoại bào và nồng độ chất dẫn truyền thần kinh trong não được chứng minh là tăng trong thể vân. Sự gia tăng nồng độ glutamat ngoại bào này có lẽ xảy ra thông qua cơ chế liên quan đến EAAT3 (một chất vận chuyển tái hấp thu glutamate) trong tế bào thần kinh dopamin. Amphetamin cũng gây ra sự giải phóng chọn lọc histamin từ các tế bào mast và làm thoát histamin từ các tế bào thần kinh histaminrgic thông qua . Sử dụng amphetamin làm tăng nồng độ hormone vỏ thượng thận và corticosteroid trong huyết tương bằng cách kích thích trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận.

Tháng 12 năm 2017, nghiên cứu đầu tiên đánh giá sự tương tác giữa amphetamin và enzym carbonic anhydrase ở người đã được công bố; trong số 11 enzym carbonic anhydrase được đưa vào nghiên cứu, amphetamin kích hoạt mạnh mẽ 7 enzym, trong đó có 4 enzym có mặt trong não người. Dựa trên nghiên cứu tiền lâm sàng, kích hoạt enzym carbonic anhydrase trong não có tác dụng nâng cao nhận thức.

Dược động học

Sinh khả dụng đường uống của amphetamin thay đổi theo pH đường tiêu hóa. Chu kỳ bán thải của các enantiomer amphetamin khác nhau, và phụ thuộc vào pH nước tiểu. Sau khi hấp thụ vào máu, lisdexamfetamin được các tế bào hồng cầu chuyển đổi hoàn toàn thành dextroamphetamin và amino acid L-lysine bằng cách thủy phân dưới xúc tác là các enzyme aminopeptidase chưa xác định. Đây là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh hoạt hóa (bioactivation) lisdexamfetamin. , và norephedrine. Các con đường chuyển hóa chính liên quan đến quá trình para-hydroxyl hóa nhân thơm, alpha- và betahydroxyl hóa hợp chất không vòng, _N-oxy hóa, N-_dealkyl hóa, và khử amin. Các con đường trao đổi chất, các chất trung gian chuyển hóa đã được phát hiện và các enzym chuyển hóa ở người được trình bày trong sơ đồ dưới đây:

Dược-vi sinh-di truyền học (Pharmacomicrobiomic)

Metagenome của người (tức là các vật liệu di truyền của một cá thể và các vật liệu di truyền của tất cả các vi sinh vật có mặt trên hoặc bên trong cơ thể của cá thể đó) rõ ràng là rất khác nhau giữa các cá thể. Vì tổng số tế bào vi sinh vật và virus trong cơ thể người (hơn 100 nghìn tỷ) nhiều hơn rất nhiều tế bào người (hàng chục nghìn tỷ), nên có khả năng tương tác đáng kể giữa thuốc và hệ vi sinh vật của một cá thể. Những tương tác đó bao gồm:

thuốc làm thay đổi thành phần của hệ vi sinh vật ở người,

vi sinh vật tiết các enzym làm thay đổi dược động học của thuốc

sự chuyển hóa thuốc của vi sinh vật ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng và độc tính của thuốc.

Lĩnh vực nghiên cứu những tương tác này được gọi là Dược-vi sinh-di truyền học (Pharmacomicrobiomic). dùng đường uống, amphetamin sẽ phải trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ bởi hệ vi khuẩn chí đường ruột của con người trước khi hấp thụ vào máu. Enzyme vi sinh vật chuyển hóa amphetamin đầu tiên là tyramin oxidase do một chủng vi khuẩn E. coli tiết ra đã được xác định vào năm 2019. Enzyme chuyển hóa amphetamin, tyramin và phenethylamin với ái lực liên kết gần giống nhau đối với cả ba hợp chất. Trong nhóm này, các hợp chất có liên quan chặt chẽ nhất là phenethylamin (hợp chất gốc của amphetamin) và (một đồng phân của amphetamin, tức là và amphetamin có công thức phân tử giống hệt nhau). Ở người, phenethylamin được sản xuất trực tiếp từ nhờ enzyme aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC), enzyme này cũng chuyển thành dopamin. Amphetamin dạng muối ở thể rắn, gồm amphetamin adipat, aspartat, phosphat, saccharat, Dextroamphetamin sulfat là muối enantiopure (có sẵn ở một dạng lập thể cụ thể) phổ biến nhất. Amphetamin cũng là hợp chất gốc của lớp amphetamin thay thế, gồm một số dẫn xuất có tác dụng lên thần kinh.

Các dẫn xuất

Các dẫn xuất của amphetamin, hoặc "amphetamin thay thế", là các hợp chất sử dụng cấu trúc hóa học của amphetamin như một "xương sống". Nói một cách dễ hiểu, thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro trong cấu trúc amphetamin bằng các nhóm thế sẽ tạo ra các dẫn xuất. Các dẫn xuất amphetamin gồm các chất kích thần như methamphetamin, các chất kích thần và gây ảo giác qua cơ chế serotonergic như MDMA (thuốc lắc) và thuốc thông mũi như ephedrin, v.v... từ thời điểm đó trở đi, ngày càng có nhiều con đường tổng hợp amphetamin. Con đường phổ biến nhất của tổng hợp amphetamin hợp pháp và bất hợp pháp là sử dụng quá trình khử phi kim được gọi là phản ứng Leuckart (phương pháp 1). Trong bước đầu tiên, phenylacetone phản ứng với formamide, có thể bổ sung acid formic, để tạo ra . Chất trung gian này sau đó được thủy phân bằng cách sử dụng acid hydrochloric, và sau đó base hóa, chiết xuất bằng dung môi hữu cơ, ngưng tụ và chưng cất để tạo ra dạng base tự do. Base tự do sau đó được hòa tan trong dung môi hữu cơ, thêm acid sulfuric, cho ra thành phẩm amphetamin kết tủa dưới dạng muối sulfat.

Một số phương pháp phân giải chiral (chiral resolution) được phát triển để tách hai đồng phân quang học của amphetamin. Ví dụ, hỗn hợp racemic amphetamin có thể được xử lý bằng để tạo thành một muối của đồng phân không đối quang (diastereomer), sau đó kết tinh phân đoạn để tạo ra dextroamphetamin. Phân giải chiral vẫn là phương pháp kinh tế nhất để thu được amphetamin tinh khiết về mặt quang học trên quy mô lớn.

Một số lượng lớn các con đường tổng hợp thay thế cho amphetamin đã được phát triển dựa trên các phản ứng hữu cơ cổ điển:

• Phản ứng Friedel – Crafts alkyl hóa benzen bằng allyl chloride để tạo ra beta chloropropylbenzen, sau đó phản ứng với amonia để tạo ra racemic amphetamin (phương pháp 2).
• Phản ứng Ritter (phương pháp 3). Trong con đường này, allylbenzen phản ứng với acetonitril trong acid sulfuric để tạo ra organosulfat, sau đó cho phản ứng tiếp với natri hydroxide để tạo ra amphetamin thông qua chất trung gian acetamide.
• Alkyl hóa hợp chất (còn gọi là ethyl acetoacetat) bằng methyl iodide, tiếp theo cho sản phẩm thu được phản ứng với benzyl chloride để chuyển thành acid . Chất trung gian này chuyển vị thành amphetamin bằng cách sử dụng chuyển vị Hofmann hoặc chuyển vị Curtius (phương pháp 4).

Một số lượng đáng kể amphetamin được tổng hợp bằng cách khử nhóm nitro, imine, oxime, hoặc các nhóm chức chứa nitơ khác.

• Ngưng tụ Knoevenagel giữa benzaldehyde với nitroethan tạo ra . Liên kết đôi và nhóm nitro của chất trung gian này bị khử bằng cách hydro hóa có xúc tác hoặc khử bằng lithi nhôm hydride (LiAlH₄) (phương pháp 5).
• Một phương pháp khác là phản ứng của phenylaceton với amonia, tạo ra chất trung gian imine, sau đó sử dụng hydro có xúc tác paladi hoặc lithi nhôm hydride (LiAlH₄) khử sản phẩm trên thành amin bậc một (phương pháp 6). Một số loại thuốc kê đơn sản xuất amphetamin dưới dạng chất chuyển hóa, bao gồm benzphetamin, clobenzorex, famprofazone, fenproporex, lisdexamfetamin, mesocarb, methamphetamin, prenylamin và selegiline,v...v. Xét nghiệm ma túy đối với những người sử dụng những dược chất trên có thể cho kết quả dương tính với amphetamin.

Đối với các xét nghiệm, có nghiên cứu lưu ý rằng kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch nhân lên bằng enzym (Enzyme multiplied immunoassay technique, EMIT) đối với amphetamin và methamphetamin có nhiều kết quả dương tính giả hơn so với phương pháp sắc ký lỏng-khối phổ (LC-MS). Sắc ký khí-khối phổ (GC–MS)amphetamin và methamphetamin với thuốc thử dẫn xuất chloride cho phép phát hiện methamphetamin trong nước tiểu. GC–MS amphetamin và methamphetamin với thuốc thử chiral là acid Mosher cho phép phát hiện cả dextroamphetamin và dextromethamphetamin trong nước tiểu. Ephedrin được phân lập từ Ephedra vulgaris ở Nhật Bản vào năm 1885 và được nghiên cứu các đặc tính y học của cây trong suốt thập niên 1920. Cuối năm 1933, Smith, Kline và French bắt đầu bán dưới dạng thuốc hít, tên thương mại là Benzedrine, để làm thuốc thông mũi. 3 năm sau, benzedrine sulfat được đưa vào sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh lý khác nhau, bao gồm chứng ngủ rũ, béo phì, huyết áp thấp, giảm ham muốn (ICD-10: F52.0) và đau mạn tính, v.v...

Trong Chiến tranh thế giới thứ hai, amphetamin và methamphetamin được sử dụng rộng rãi bởi cả phe Đồng minh và phe Trục vì tác dụng chống mệt mỏi và tăng cường hiệu suất cho binh lính. Trong cuốn Shooting Up: A History of Drugs in Warfare, Chiến tranh Việt Nam mệnh danh là “cuộc chiến dược lý” đầu tiên, do khối lượng khổng lồ các dược chất tác động đến hành vi các binh sĩ trên chiến trường trong lịch sử Hoa Kỳ. Năm 1971, Hạ viện Mỹ đã ra báo cáo đặc biệt cho thấy từ năm 1966 -1969, lực lượng vũ trang Mỹ đã sử dụng 225 triệu viên thuốc kích thích, hầu hết là dexedrine (dextroamphetamin). Trong giai đoạn đó, mỗi năm, một binh sĩ hải quân Mỹ uống trung bình 21,1 viên dexedrine, không quân 17,5 viên, còn lục quân 13,8 viên.

Chính phủ các nước bắt đầu kiểm soát chặt chẽ việc bán amphetamin khi phát hiện các đặc tính gây nghiện của ma túy. Bất chấp sự kiểm soát nghiêm ngặt của chính phủ, amphetamin vẫn được nhiều người thuộc đa ngành nghề, đa lĩnh vựng sử dụng hợp pháp hoặc bất hợp pháp, bao gồm các nhà văn, nhạc sĩ, nhà toán học, và vận động viên.

Amphetamin ngày nay vẫn được tổng hợp bất hợp pháp trong các phòng thí nghiệm bí mật và được bán trên thị trường chợ đen, chủ yếu ở các nước châu Âu. , trong các quốc gia thành viên của Liên minh Châu Âu (EU), có 11,9 triệu người trưởng thành trong độ tuổi đã sử dụng amphetamin hoặc methamphetamin ít nhất một lần trong đời và 1,7 hàng triệu người đã sử dụng trong năm 2017. Trong năm 2012, khoảng 5,9 tấn amphetamin bất hợp pháp đã bị thu giữ trong các nước thành viên EU. "Giá bán trên đường phố" amphetamin bất hợp pháp trong EU dao động từ  mỗi gam (khoảng 170.000 đến 1.070.000 đồng, theo tỷ giá EUR-VND năm 2014). Do đó, amphetamin được quản lý chặt chẽ ở hầu hết các quốc gia. Một số quốc gia, chẳng hạn như Hàn Quốc và Nhật Bản, đã cấm amphetamin thay thế ngay cả khi sử dụng chất trong y tế. Ở các quốc gia khác, chẳng hạn như Canada, Hà Lan, Hoa Kỳ, Thái Lan, và Vương quốc Anh, amphetamin nằm trong mục thuốc bị kiểm soát trong dược thư quốc gia, vẫn được cho phép sử dụng để điều trị y tế. Sau đây là một số tên thương mại của thuốc và thành phần của chúng.