✨Cerivastatin

Cerivastatin (INN, tên thương hiệu: Baycol, Lipobay) là thành viên tổng hợp của nhóm statin được sử dụng để giảm cholesterol và ngăn ngừa bệnh tim mạch. Nó được bán ra bởi công ty dược phẩm Bayer A.G. vào cuối những năm 1990, cạnh tranh với atorvastatin (Lipitor) rất thành công của Pfizer. Cerivastatin đã tự nguyện rút khỏi thị trường trên toàn thế giới vào năm 2001, do các báo cáo về tiêu cơ vân gây tử vong.

Trong quá trình giám sát sau khi đưa ra thị trường, 52 trường hợp tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng cerivastatin, chủ yếu là do tiêu cơ vân và suy thận kết quả. Rủi ro cao hơn ở những bệnh nhân sử dụng fibrate, chủ yếu là gemfibrozil (Lopid) và ở những bệnh nhân sử dụng cao nhất (0,8   mg/ngày) liều cerivastatin. Bayer AG đã thêm một chống chỉ định cho việc sử dụng đồng thời cerivastatin và gemfibrozil vào gói 18 tháng sau khi tương tác thuốc được tìm thấy. Tần suất các trường hợp tiêu cơ vân chết người với cerivastatin cao hơn từ 16 đến 80 lần so với các statin khác. 385 trường hợp khác của tiêu cơ vân đã được báo cáo. Điều này đặt nguy cơ biến chứng (hiếm gặp) này ở mức 5-10 lần so với các statin khác. Cerivastatin cũng gây ra bệnh cơ theo cách phụ thuộc vào liều khi dùng đơn trị liệu, nhưng điều đó chỉ được tiết lộ sau khi Bayer bị kiện và các tài liệu của công ty chưa được công bố đã được mở.

Cấu trúc và khả năng phản ứng

Cerivastatin bao gồm một fluorophenyl liên kết với một pyridine. Pyridine có hai nhóm propanyl, một nhóm methoxy và axit dihydroxyheptanoic. Nhóm axit dihydroxyheptanoic là phần chức năng của phân tử. Phần này sẽ liên kết với reductase HMG-CoA khiến nó không có sẵn cho HMG-CoA. Cerivastatin là một loại thuốc tổng hợp nguyên chất, được sản xuất để tạo ra một chất ức chế mạnh hơn của HMG-CoA reductase. Cerivastatin là chất ức chế mạnh nhất với hằng số ức chế 0,5 µg/L, khiến nó đã có hiệu quả ở liều thấp. Nó được dùng bằng đường uống dưới dạng viên nén, trong đó nó được kết hợp với muối natri. Tên IUPAC sau đó là (+)-(3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6 muối monosodium -heptenoic. Cerivastatin natri (C22H33FNO3Na) được dùng bằng đường uống qua máy tính bảng. Trọng lượng phân tử là 481,5 g/mol. Nó xảy ra trong quá trình chuyển hóa mevalonate ở gan, nơi hydroxylmethylglutaryl được chuyển thành mevalonate. Cerivastatin là một chất ức chế tổng hợp và hoàn toàn tự nhiên của reductase, có nghĩa là nó có thể phù hợp với vị trí hoạt động của enzyme, và do đó cạnh tranh với cơ chất HMG-CoA, là chất nền tự nhiên cho reductase. Do sự cạnh tranh, tốc độ sản xuất mevalonate của enzyme bị giảm. Điều này cũng có nghĩa là tỷ lệ sinh tổng hợp tiếp theo bị giảm, do có ít nguyên liệu bắt đầu hơn. Cuối cùng, điều này sẽ dẫn đến mức cholesterol thấp hơn.

Vị trí của sinh tổng hợp cholesterol và ức chế HMG-CoA có ý nghĩa quan trọng, vì hầu hết cholesterol lưu thông bắt nguồn từ sản xuất nội bộ, thay vì chế độ ăn uống. Nếu gan không thể tạo ra nhiều cholesterol, nồng độ cholesterol trong máu sẽ giảm. Ngoài ra, các chất ức chế HMG-CoA-reductase gây ra sự điều hòa tăng thứ cấp của các thụ thể LDL ở gan, với sự thanh thải LDL-cholesterol và giảm cả cholesterol toàn phần và LDL trong huyết thanh.

Chuyển hóa

Cerivastatin được chuyển hóa qua con đường gan. Nghiên cứu in vitro với tế bào gan người cho thấy hai con đường trao đổi chất đều quan trọng như nhau; demethyl hóa methyl ether benzylic và hydroxyl hóa tại một nhóm methyl của nhóm thế 6-isopropyl. Demethylation được xúc tác bởi các enzyme CYP2C8 và CYP3A4, tạo ra một chất chuyển hóa được gọi là M-1 trong con đường chuyển hóa cerivastatin. Hydroxylation được xúc tác bởi CYP2C8, tạo ra chất chuyển hóa hoạt động chính, M-23. Mặc dù cơ chế của bệnh cơ gây ra cerivastatin không được biết chính xác, nguy cơ tăng lên khi dùng liều statin. Nguy cơ này cũng xuất hiện gia tăng ở những bệnh nhân dùng gemfibrozil hoặc lovastatin