✨Hydroxyprogesterone caproate
Hydroxyprogesterone caproate (OHPC), được bán dưới tên thương hiệu Proluton và Makena, là một loại thuốc proestin được sử dụng để ngăn ngừa sinh non ở phụ nữ mang thai có tiền sử bệnh và điều trị rối loạn phụ khoa. Nó cũng đã được điều chế kết hợp với estrogen cho các chỉ định khác nhau (tên thương hiệu Gravibinon và Primosiston) và là một hình thức kiểm soát sinh sản tiêm lâu dài (tên thương hiệu Chinese Injectable No. 1). Nó không được sử dụng bằng miệng và thay vào đó được tiêm bằng cơ bắp hoặc mỡ, thường là một lần mỗi tuần đến một lần mỗi tháng tùy theo chỉ định.
OHPC thường được dung nạp tốt và tạo ra ít tác dụng phụ. Phản ứng tại chỗ tiêm như đau và sưng là tác dụng phụ phổ biến nhất của OHPC. OHPC là một progestin, hoặc một tổng hợp progestogen, và do đó là một chất chủ vận của thụ thể progesterone, các mục tiêu sinh học của progestogen như progesterone. Thuốc cho thấy một số khác biệt từ progesterone tự nhiên.
OHPC được phát hiện vào năm 1953 và được giới thiệu sử dụng trong y tế vào năm 1954 hoặc 1955. Nó được bán trên thị trường Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Delalutin và trên khắp châu Âu dưới tên thương hiệu Proluton. Thuốc đã bị ngừng sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 1999. Tuy nhiên, OHPC sau đó đã được giới thiệu lại ở Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Makena để điều trị sinh non vào năm 2011 Do giá tăng rất cao, một cuộc tranh cãi về giá đã xảy ra ở đất nước này.
Sử dụng trong y tế
Sinh non
Việc sử dụng OHPC trong thai kỳ để ngăn ngừa sinh non ở phụ nữ có tiền sử sinh non trong khoảng từ 20 tuần đến 36 tuần và 6 ngày được Hiệp hội Phòng khám Y khoa dành cho bà mẹ đưa ra vào tháng 5 năm 2012 như là bằng chứng cấp I và III, Đề nghị cấp A. Bằng chứng cấp I đề cập đến một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát được cung cấp đúng cách, và bằng chứng cấp III là hỗ trợ từ ý kiến chuyên gia, trong khi khuyến nghị cấp A cho rằng khuyến nghị được đưa ra dựa trên bằng chứng khoa học tốt và nhất quán. OHPC 250 mg IM hàng tuần tốt nhất là bắt đầu từ 16 Tuần20 cho đến 36 tuần được khuyến nghị. Ở những phụ nữ này, nếu siêu âm cổ tử cung siêu âm rút ngắn xuống <25 mm ở <24 tuần, có thể cung cấp cerclage cổ tử cung. Trong nghiên cứu năm 2013, khuyến cáo hướng dẫn dựa trên, cũng có sự giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ sơ sinh bao gồm tỷ lệ viêm ruột hoại tử thấp hơn (0 ở nhóm điều trị so với 4 ở nhóm chứng), xuất huyết não thất (4 ở nhóm điều trị) so với 8 trong kiểm soát về nguy cơ tương đối 0,25) và cần oxy bổ sung (14% trong nhóm điều trị so với 24% trong giả dược cho nguy cơ tương đối 0,42). Hơn nữa, nghiên cứu này chứa 463 phụ nữ, 310 người được tiêm. Trong số những phụ nữ này, 9 người có trẻ sơ sinh bị dị tật bẩm sinh (2%), nhưng không có mô hình nhất quán và không có cơ quan nội tạng liên quan.
Kiểm soát sinh
OHPC có sẵn kết hợp với estradiol valerate như một biện pháp tránh thai tiêm kết hợp mỗi tháng một lần ở một số quốc gia.
Công dụng khác
OHPC đã được sử dụng để điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính ở nam giới, mặc dù bằng chứng về hiệu quả là không đáng kể và không chắc chắn. Nó cũng đã được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt, với liều 1.500 mg hai lần mỗi tuần. Cơ chế hoạt động của OHPC trong những sử dụng này là ức chế sản xuất androgen tinh hoàn thông qua việc ức chế bài tiết hoocmon luteinizing, là kết quả của hoạt động prodogenogen và antigonadotropic của OHPC.
OHPC đã được sử dụng như một thành phần của liệu pháp hormone nữ tính cho phụ nữ chuyển giới.
Liều tiêm bắp theo chu kỳ 150 mg OHPC đã được tìm thấy trong một nghiên cứu có hiệu quả trong điều trị phụ nữ bị mụn trứng cá kéo dài, điều trị, với 84% (64 trên 76) đáp ứng với điều trị và cải thiện triệu chứng "tốt đến tuyệt vời".
Các dạng có sẵn
OHPC có sẵn một mình ở dạng ống và lọ 125 và 250 mg/mL dung dịch dầu để tiêm bắp (tên thương hiệu Proluton, Makena). Nó cũng có sẵn một mình ở dạng 250 mg/mL autoinjection để sử dụng bằng cách tiêm dưới da (tên thương hiệu Makena).
OHPC là hoặc có sẵn kết hợp với estradiol valerate ở dạng ống và lọ 250 mg/mL OHPC và 5 mg/mL dung dịch dầu estradiol valat để tiêm bắp (tên thương hiệu Gravibinon, Trung Quốc số 1). Thuốc được hoặc có sẵn kết hợp với estradiol benzoate ở dạng ống 125–250 mg OHPC và 10 mg estradiol benzoate trong dung dịch dầu để tiêm bắp (tên thương hiệu Primosiston) là tốt. Ngoài ra, OHPC đã được bán trên thị trường kết hợp với estradiol dipropionate ở dạng 50 mg/mL OHPC và 1 mg/mL estradiol dipropionate (tên thương hiệu EP Hormone Depot) tại Nhật Bản.
Chống chỉ định
Chống chỉ định của OHPC bao gồm huyết khối hoặc bệnh huyết khối trước đó hoặc hiện tại, ung thư vú đã biết hoặc nghi ngờ, tiền sử hoặc hiện tại của ung thư nhạy cảm với hoóc môn khác, chảy máu âm đạo bất thường không liên quan đến thai kỳ, vàng da ứ mật của thai kỳ, u gan và tăng huyết áp không kiểm soát. Một vài chống chỉ định tương đối cũng tồn tại đối với OHPC. Phản ứng tại chỗ tiêm như đau, đau, sưng, ngứa, bầm tím và vón cục là tác dụng phụ phổ biến nhất của OHPC. Tỷ lệ tăng nhiều so với kiểm soát sẩy thai (2,4% so với 0%), thai chết lưu (2,0% so với 1,3%), nhập viện vì sinh non (16,0% so với 13,8%), tiền sản giật hoặc tăng huyết áp thai kỳ (8,8% so với 4,6 %), đái tháo đường thai kỳ (5,6% so với 4,6%), và oligohydramnios (3,6% so với 1,3%) đã được quan sát với OHPC trong các thử nghiệm lâm sàng trong đó dùng cho phụ nữ mang thai để tránh sinh non. Trong trường hợp quá liều, điều trị nên dựa trên các triệu chứng.
Tương tác
OHPC là không có khả năng ảnh hưởng đến hầu hết các enzyme cytochrome P450 ở nồng độ điều trị. Các nghiên cứu tương tác thuốc chưa được thực hiện với OHPC.
Hoạt động sinh sản
OHPC, còn được gọi là 17α-hydroxyprogesterone caproate, gần với progesterone về cấu trúc và dược lý hơn so với hầu hết các proestin khác, và về cơ bản là một proestogen tinh khiết - nghĩa là một chất chủ vận chọn lọc của thụ thể progesterone (PR) hoạt động nội tiết tố. Tuy nhiên, OHPC đã cải thiện dược động học so với progesterone, cụ thể là thời gian dài hơn nhiều với tiêm bắp trong dung dịch dầu.
Quản lý bằng cách tiêm bắp, liều chuyển đổi nội mạc tử cung của OHPC mỗi chu kỳ là 250 đến 500 mg và liều thay thế hàng tuần của OHPC là 250 mg, trong khi liều OHPC hiệu quả trong xét nghiệm chậm kinh nguyệt (Greenblatt) là 25 mg mỗi tuần. Một liều rụng trứng hiệu quả của OHPC là 500 mg mỗi tháng một lần bằng cách tiêm bắp. Tuy nhiên, liều OHPC được sử dụng trong các biện pháp tránh thai tiêm kết hợp mỗi tháng một lần là 250 mg, và sự kết hợp này có hiệu quả để ức chế sự rụng trứng tương tự. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng trong khi thời gian bán hủy của OHPC tiêm bắp trong dung dịch dầu ở phụ nữ không mang thai là khoảng 8 ngày, thời gian bán hủy của medroxyprogesterone acetate tiêm bắp trong dịch huyền phù vi tinh thể ở phụ nữ là khoảng 50 ngày OHPC cũng ở một mức độ nào đó ít mạnh hơn so với este hydroxyprogesterone axetat liên quan chặt chẽ hơn (OHPA; 17α-hydroxyprogesterone acetate).
17α-hydroxyprogesterone (OHP) có yếu với progestogen hoạt động, nhưng C17α este hóa kết quả trong hoạt động với progestogen cao hơn. Trong số nhiều loại este khác nhau, este caproate (hexanoate) được tìm thấy có hoạt tính proogenogen mạnh nhất, và điều này là cơ sở cho sự phát triển của OHPC, cũng như các ester proogenogen caproate khác như caproate gestonorone. OHPC có khoảng 26% và 30% ái lực của progesterone đối với PR-A và PR-B của con người, tương ứng. và có thể ức chế đáng kể sự tiết gonadotropin và sản xuất hoóc môn sinh dục ở liều đủ cao. Một nghiên cứu cho thấy OHPC bằng cách tiêm bắp với liều 200 mg hai lần mỗi tuần trong hai tuần đầu và sau đó 200 mg mỗi tuần một lần trong 12 tuần không ảnh hưởng đáng kể đến việc bài tiết estrogen qua nước tiểu, hormone luteinizing hoặc hormone kích thích nang trứng ở nam giới bị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính. Trong một nghiên cứu khác sử dụng liều OHPC tiêm bắp không xác định, bài tiết testosterone được đánh giá ở một người đàn ông duy nhất và được tìm thấy giảm từ 4.2 mg/ngày đến 2.0 mg/ngày (hoặc khoảng 52%) bằng 6 nhiều tuần điều trị, trong khi bài tiết hormone luteinizing vẫn không thay đổi ở người đàn ông. Gestonorone caproate, một proestin liên quan chặt chẽ với OHPC với tiềm năng lớn hơn gấp 5 đến 10 lần ở người, Để so sánh, cắt bỏ tinh hoàn làm giảm nồng độ testosterone xuống 91%. Tác dụng chống lượng tử của OHPC và do đó ức chế testosterone của nó là cơ sở của việc sử dụng OHPC trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính và ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới.
Hoạt động của Glucocorticoid
OHPC được cho là không có bất kỳ hoạt động glucocorticoid nào. Theo đó, OHPC đã được tìm thấy không làm thay đổi nồng độ cortisol ở người ngay cả khi dùng liều rất cao bằng cách tiêm bắp. Điều này có liên quan vì các thuốc có hoạt tính glucocorticoid đáng kể ức chế nồng độ cortisol do tăng phản hồi tiêu cực trên trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận. OHPC đã được nghiên cứu ở người với liều cao tới 5.000 mg mỗi tuần bằng cách tiêm bắp, với sự an toàn và không có tác dụng glucocorticoid được quan sát. Thuốc không tương tác với thụ thể glucocorticoid; nó có khoảng 4% ái lực của dexamethasone đối với thụ thể glucocorticoid của thỏ. Nhưng nó hoạt động như một chất chủ vận từng phần của thụ thể và không có hiệu quả lớn hơn progesterone trong việc kích hoạt thụ thể và khơi gợi biểu hiện gen liên quan trong ống nghiệm.
Các hoạt động khác
Là một progestogen tinh khiết, OHPC không có androgenic, kháng androgen, estrogen, hoặc glucocorticoid hoạt động. Sự vắng mặt của hoạt động androgenic và antiandrogenic với OHPC trái ngược với hầu hết các proestin 17 -hydroxyprogesterone -derivative khác. Không giống như progesterone, OHPC và các chất chuyển hóa của nó không được dự đoán sẽ tương tác với các thụ thể không phải là gen như thụ thể progesterone màng hoặc thụ thể GABAA. Theo đó, OHPC không được cho là có các hoạt động neurosteroid của progesterone hoặc tác dụng an thần liên quan của nó.
Dược động học
phải|nhỏ|425x425px| Nồng độ OHPC sau khi tiêm bắp đơn là 1.000 mg OHPC ở năm phụ nữ bị ung thư nội mạc tử cung. phải|nhỏ|425x425px| Nồng độ OHPC trong suốt một tháng sau liều cuối cùng sau khi điều trị liên tục với 250 mg OHPC mỗi tuần bằng cách tiêm bắp ở phụ nữ mang thai có thai đơn.
Hấp thu
Ở động vật, khả dụng sinh học của OHPC khi tiêm bắp là gần 100%, nhưng sinh khả dụng đường uống của nó rất thấp ở mức dưới 3%. Ở phụ nữ, 70 OHPC uống / ngày có hiệu lực nội mạc tử cung tương tự như 70 mg/ngày uống OHPA và 2,5 mg/ngày medroxyprogesterone axetat, chỉ ra rằng OHPC và OHPA đường uống có hiệu lực thấp hơn gần 30 lần so với medroxyprogesterone acetate qua đường uống. Do hiệu lực đường uống thấp, OHPC đã không được sử dụng qua đường uống và thay vào đó được sử dụng bằng cách tiêm bắp.
Hiệu ứng kho chứa xảy ra khi OHPC được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, do đó thuốc có thời gian tác dụng kéo dài. Sau khi tiêm bắp đơn 1.000 mg OHPC ở năm phụ nữ bị ung thư nội mạc tử cung, nồng độ OHPC cao nhất là 27,8 ± 5,3 ng / mL và thời gian đạt nồng độ cực đại là 4,6 ± 1,7 (3-7) ngày Theo dõi 13 tuần sử dụng liên tục 1.000 mg OHPC mỗi tuần, mức độ máng của OHPC là 60,0 ± 14 ng / mL. Mức độ ổn định của thuốc đạt được trong vòng 4 đến 12 tuần hành chính ở phụ nữ mang thai. Thời gian tác dụng sinh học lâm sàng của OHPC bằng cách tiêm bắp cũng đã được nghiên cứu ở phụ nữ. Một mũi tiêm bắp từ 65 đến 500 mg OHPC trong dung dịch dầu đã được tìm thấy có thời gian tác dụng từ 5 đến 21 ngày về mặt hiệu quả trong tử cung và nhiệt độ cơ thể ở phụ nữ. Không giống như progesterone và 17α-hydroxyprogesterone, OHPC có ái lực rất thấp với globulin gắn với corticosteroid (ít hơn 0,01% so với cortisol). Progesterone và 17α-hydroxyprogesterone có ái lực thấp với globulin gắn hormone sinh dục, và vì lý do này, chỉ một phần rất nhỏ trong số chúng (dưới 0,5%) liên kết với protein này trong tuần hoàn.
Chuyển hóa
OHPC dường như được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 enzym CYP3A4 và CYP3A5. Nó cũng có thể được chuyển hóa bởi CYP3A7 trong gan của thai nhi và nhau thai. Sự chuyển hóa của OHPC là bằng cách khử, hydroxyl hóa và liên hợp, bao gồm glucuronidation, sulfation và acetyl hóa. Như vậy, OHPC không phải là tiền chất của 17α-hydroxyprogesterone, cũng không phải progesterone. Tổng thời lượng của nó được cho là từ 10 đến 14 ngày, dài hơn nhiều so với thời gian dùng progesterone tiêm bắp trong công thức dầu (2 đến 3 ngày). Ở phụ nữ mang thai, thời gian bán hủy của OHPC dường như dài hơn, khoảng 16 hoặc 17 ngày Tuy nhiên, ở những phụ nữ mang thai song sinh thay vì độc thân, thời gian bán hủy của OHPC được tìm thấy ngắn hơn mức này, ở mức 10 ngày Cả steroid tự do và liên hợp được bài tiết bởi các tuyến này, với các liên hợp nổi bật hơn trong phân. Tuy nhiên, có tỷ lệ đau tại chỗ tiêm cao hơn khi tự động tiêm dưới da so với tiêm bắp (37,3% so với 8,2%).
Hóa học
OHPC, còn được gọi là 17α-hydroxyprogesterone caproate hoặc như 17α-hydroxypregn-4-ene-3,20-dione 17α-hexanoate, là một tổng hợp pregnane steroid và một phái sinh của progesterone. Nó là đặc biệt một dẫn xuất của 17α-hydroxyprogesterone với một hexanoate (caproate) este ở vị trí C17α.
Lịch sử
Cùng với hydroxyprogesterone axetat, OHPC được phát triển bởi Karl Junkmann của Schering AG vào năm 1953 và được báo cáo đầu tiên bởi ông trong tài liệu y khoa vào năm 1954. Nó được báo cáo lần đầu tiên bán ở Nhật Bản vào năm 1954 hoặc 1955, và sau đó được giới thiệu là Delalutin ở Hoa Kỳ vào năm 1956. Do thời gian dài hơn nhiều so với progesterone tiêm, OHPC đã thay thế phần lớn progesterone trong thực hành lâm sàng vào năm 1975. Sau nhiều thập kỷ sử dụng, Squibb, nhà sản xuất, đã tự nguyện rút sản phẩm Delalutin tại Hoa Kỳ vào năm 1999. Mối quan tâm mới đối với OHPC ở Hoa Kỳ đã được khơi dậy bằng một nghiên cứu lớn do NIH tài trợ năm 2003 cho thấy OHPC làm giảm nguy cơ sinh non ở những phụ nữ mang thai có nguy cơ được lựa chọn. Với dữ liệu theo dõi cho thấy không có bằng chứng về tác dụng có hại đối với con cái, FDA đã phê duyệt loại thuốc này, do KV Dược tài trợ là Makena, là một loại thuốc mồ côi vào tháng 2 năm 2011 để giảm nguy cơ sinh non ở phụ nữ trước khi mang thai 37 tuần với một thai nhi đã sinh ít nhất một lần sinh non trước đó.
Xã hội và văn hoá
Tên gốc
Hydroxyprogesterone caproate là tên gốc của OHPC và , , và , trong khi hydroxyprogesterone hexanoate là trước đây của nó.
OHPC thường bị gắn nhãn sai và nhầm lẫn với progesterone và 17α-hydroxyprogesterone. Không nên nhầm lẫn với hydroxyprogesterone axetat, hydroxyprogesterone heptanoate hoặc medroxyprogesterone axetat.
Tên biệt dược
OHPC được bán trên toàn thế giới dưới nhiều tên biệt dược bao gồm Proluton, Proluton Depot và Makena (), cùng với nhiều biệt dược khác. Nó cũng trước đây được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu bao gồm Delalutin, Prodrox và Hylutin trong số những người khác, nhưng các công thức này đã bị ngưng. và dưới tên thương hiệu Primosiston kết hợp với estradiol benzoate.
Tính khả dụng
phải|nhỏ|400x400px| Được biết đến có sẵn OHPC ở các quốc gia trên toàn thế giới (kể từ tháng 8 năm 2018). Một mình là OHPC như một loại thuốc độc lập. Với E2 là sự kết hợp với một ester estradiol. Ngưng không còn nữa. OHPC được bán trên thị trường Hoa Kỳ và khắp Châu Âu, Châu Á và Trung và Nam Mỹ. Nó đáng chú ý là không có sẵn ở Canada, Vương quốc Anh, New Zealand hoặc Nam Phi và chỉ có các công thức thú y có sẵn ở Úc.
Tranh cãi về giá
Với việc chỉ định OHPC là thuốc mồ côi của FDA và sự chấp thuận của Makena vào năm 2011, giá của OHPC ở Hoa Kỳ sẽ tăng từ cho một liều duy nhất, hoặc từ khoảng đến giữa và cho một tháng điều trị thông thường. KV Dược cũng đã chọn giảm giá Makena xuống còn mỗi liều. OHPC tiếp tục có sẵn với chi phí thấp từ các nhà thuốc tây cho đến cuối năm 2016, sau thời gian đó, FDA đã công bố các tài liệu hướng dẫn mới cấm các nhà thuốc tây bán sản phẩm là "bản sao" của các sản phẩm thuốc có bán trên thị trường.
OHPC tự nó đã được tìm thấy có rất ít hoặc không có hiệu quả trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ. Ngược lại, sự kết hợp của estradiol valerate và OHPC đã được tìm thấy là có hiệu quả trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ. Nghiên cứu ban đầu dựa trên dữ liệu lâm sàng hạn chế báo cáo rằng tỷ lệ đáp ứng ung thư vú với sự kết hợp của estradiol val Cả và OHPC dường như lớn hơn so với chỉ dùng estrogen (35% so với 50%).
Một công thức mới của OHPC (tên mã phát triển LPCN-1107) đang được phát triển để ngăn ngừa chuyển dạ sinh non. Kể từ tháng 9 năm 2017, đó là trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II hoặc III cho chỉ định này.