Tay vợt bốn lần đương kim vô địch Roger Federer đánh bại Andy Murray trong trận chung kết 6–2, 7–5, 6–2 để giành chức vô địch Đơn nam tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2008. Đây là danh hiệu Grand Slam thứ 13 của Federer và là lần bảo vệ danh hiệu thành công duy nhất của anh trong năm đó, sau những thất bại ở Giải quần vợt Úc Mở rộng và Wimbledon, leo lên vị trí thứ hai danh sách tay vợt giành nhiều Grand Slam nhất, vượt qua Roy Emerson.

Murray trở thành tay vợt Anh Quốc đầu tiên vào đến chung kết Grand Slam kể từ Bunny Austin ở Wimbledon 1938, khi đang cố gắng trở thành tay vợt Anh Quốc đầu tiên vô địch Grand Slam kể từ Fred Perry năm 1936, tuy nhiên thất bại trước Federer trong trận chung kết. Murray cũng giành được chức vô địch bốn năm sau đó.

Rafael Nadal có cơ hội để vô địch các giải Grand Slam trên mặt sân đất nện, cỏ, sân cứng trong cùng một năm, sau khi vô địch Giải quần vợt Pháp Mở rộng và Wimbledon, và có thể trở thành tay vợt đầu tiên giành chức vô địch Giải quần vợt Pháp Mở rộng, Wimbledon và Giải quần vợt Mỹ Mở rộng kể từ khi Rod Laver làm được điều đó năm 1969, tuy nhiên thất bại trước Murray ở bán kết.

Đây là kì Grand Slam đầu tiên với tư cách tay vợt xếp hạt giống của Juan Martín del Potro's. Anh thất bại ở tứ kết trước Murray chấm dứt chuỗi 23 trận thắng liên tiếp. Anh tiếp tục giành chức vô địch năm sau đó. Nhà vô địch tương lai khác, Marin Čilić, thi đấu lần đầu tiên tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng.

Hạt giống

Rafael Nadal (Bán kết)

Roger Federer (Vô địch)

Novak Djokovic (Bán kết)

David Ferrer (Vòng ba)

Nikolay Davydenko (Vòng bốn)

Andy Murray (Chung kết)

David Nalbandian (Vòng ba)

Andy Roddick (Tứ kết)

James Blake (Vòng ba)

Stanislas Wawrinka (Vòng bốn)

Fernando González (Vòng bốn)

Richard Gasquet (Vòng một)

Fernando Verdasco (Vòng ba)

Ivo Karlović (Vòng ba)

Tommy Robredo (Vòng bốn)

Gilles Simon (Vòng ba)

Juan Martín del Potro (Tứ kết)

Nicolás Almagro (Vòng ba)

Jo-Wilfried Tsonga (Vòng ba)

Nicolas Kiefer (Vòng một, rút lui)

Mikhail Youzhny (Rút lui vì ốm, thay thế bởi Flavio Cipolla)

Tomáš Berdych (Vòng một)

Igor Andreev (Vòng bốn)

Paul-Henri Mathieu (Vòng hai)

Philipp Kohlschreiber (Vòng hai, rút lui)

Dmitry Tursunov (Vòng ba)

Feliciano López (Vòng một)

Radek Štěpánek (Vòng ba)

Juan Mónaco (Vòng một)

Marin Čilić (Vòng ba)

Andreas Seppi (Vòng ba)

Gaël Monfils (Vòng bốn)

Vòng loại

Kết quả

Chung kết

thumb|right|upright|Hạt giống số 2 Roger Federer vô địch lần thứ 5 liên tiếp.

Nửa trên

Nhánh 1

Nhánh 2

Nhánh 3

Nhánh 4

Nửa dưới

Nhánh 5

Nhánh 6

Nhánh 7

Nhánh 8