✨Estradiol (dược phẩm)

Estradiol (E2) là một dược phẩm và hormone steroid tự nhiên. Nó là một estrogen và được sử dụng chủ yếu trong liệu pháp hormone mãn kinh và để điều trị nồng độ hormone giới tính thấp ở phụ nữ. Nó cũng được sử dụng trong kiểm soát sinh sản nội tiết tố cho phụ nữ, trong liệu pháp hormone cho phụ nữ chuyển giới và điều trị các bệnh ung thư nhạy cảm với nội tiết tố như ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới và ung thư vú ở phụ nữ. Estradiol có thể được uống bằng miệng, giữ và hòa tan dưới lưỡi, dưới dạng gel hoặc miếng dán được bôi lên da, qua âm đạo, bằng cách tiêm vào cơ hoặc mỡ, hoặc thông qua việc sử dụng mô cấy được đặt vào mỡ, và các đường khác. Estradiol có thể làm tăng nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung ở những phụ nữ có tử cung còn nguyên vẹn nếu không dùng chung với proestogen như progesterone. Estradiol không nên được sử dụng ở những phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú hoặc bị ung thư vú, trong số những chống chỉ định khác. Estradiol khác với estrogen không sinh học như estrogen liên hợp và ethinylestradiol theo nhiều cách khác nhau, với hàm ý về khả năng dung nạp và an toàn. Nó trở nên có sẵn như là một loại thuốc cùng năm, ở dạng tiêm được gọi là estradiol benzoate. Các hình thức hữu ích hơn bằng miệng, estradiol valerate và estradiol micronized, đã được giới thiệu vào những năm 1960 và 1970 và tăng sự phổ biến của nó bằng con đường này.

Sử dụng trong y tế

Liệu pháp hormon

Mãn kinh

Estradiol được sử dụng trong liệu pháp hormone mãn kinh để ngăn ngừa và điều trị các triệu chứng mãn kinh từ trung bình đến nặng như bốc hỏa, khô âm đạo và teo da, và loãng xương (mất xương). Điều này là không cần thiết nếu người phụ nữ đã trải qua phẫu thuật cắt tử cung (phẫu thuật cắt bỏ tử cung).

Suy sinh dục

Estrogen chịu trách nhiệm trung gian dậy thì ở nữ và ở những bé gái chậm dậy thì do suy sinh dục (tuyến sinh dục hoạt động thấp, có thể dẫn đến nồng độ hormone giới tính thấp) như hội chứng Turner, estradiol được sử dụng để gây ra sự phát triển và duy trì các đặc điểm sinh dục thứ cấp của phụ nữ như ngực, hông rộng và phân bố mỡ ở phụ nữ. Nó cũng được sử dụng để khôi phục nồng độ estradiol ở phụ nữ tiền mãn kinh trưởng thành bị suy sinh dục, ví dụ những người bị suy buồng trứng sớm hoặc đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng. Thuốc được sử dụng với liều lượng cao hơn trước khi phẫu thuật xác định lại giới tính hoặc cắt bỏ tinh hoàn để giúp ức chế nồng độ testosterone; sau thủ thuật này, estradiol tiếp tục được sử dụng ở liều thấp hơn để duy trì nồng độ estradiol trong phạm vi nữ tiền mãn kinh bình thường. estradiol tự nhiên cũng được sử dụng trong một số biện pháp tránh thai nội tiết tố, bao gồm cả thuốc tránh thai có chứa estradiol và thuốc tránh thai kết hợp.

Ung thư nội tiết

Ung thư tuyến tiền liệt

Estradiol được sử dụng như một hình thức trị liệu estrogen liều cao để điều trị ung thư tuyến tiền liệt và có hiệu quả tương tự như các phương pháp điều trị khác như điều trị bằng androgen với thiến và antiandrogens. Nó được sử dụng dưới dạng các sản phẩm estradiol được tiêm lâu dài như polyestradiol phosphate, estradiol valerate, và estradiol undecylate, và gần đây cũng được đánh giá ở dạng miếng dán estradiol. Estrogen có hiệu quả trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt bằng cách ức chế nồng độ testosterone vào phạm vi thiến, tăng mức độ globulin liên kết với hormone giới tính (SHBG) và do đó làm giảm tỷ lệ testosterone tự do, và cũng có thể thông qua tác dụng gây độc tế bào trực tiếp lên tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Tiêm estradiol phần lớn không có tác dụng phụ về tim mạch khi sử dụng liều cao estrogen tổng hợp như diethylstilbestrol ad ethinylestradiol đã được sử dụng trước đây. Ngoài ra, estrogen có thể có lợi thế liên quan đến thiến về các cơn bốc hỏa, sở thích và chức năng tình dục, loãng xương, chức năng nhận thức và chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, các tác dụng phụ như gynecomastia và nữ tính nói chung có thể khó dung nạp và không thể chấp nhận được đối với nhiều người đàn ông. Mặc dù estrogen hiếm khi được sử dụng trong điều trị ung thư vú ngày nay và estrogen tổng hợp như diethylstilbestrol và ethinylestradiol đã được sử dụng phổ biến nhất, bản thân estradiol cũng đã được sử dụng trong điều trị ung thư vú. Nó đã được sử dụng bằng đường uống với liều rất cao (30   mg/ngày) trong điều trị ung thư vú ngây thơ trị liệu và uống với liều thấp (2 đến 6   mg/ngày) trong điều trị ung thư vú ở những phụ nữ trước đây được điều trị và được hưởng lợi từ việc kháng thuốc với chất ức chế aromatase. Polyestradiol phosphate cũng được sử dụng để điều trị ung thư vú.

Công dụng khác

Vô sinh

Estrogen có thể được sử dụng trong điều trị vô sinh ở phụ nữ khi có nhu cầu phát triển chất nhầy cổ tử cung thân thiện với tinh trùng hoặc niêm mạc tử cung thích hợp.

Nó cũng thường được sử dụng trong quá trình thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Estrogen giúp duy trì niêm mạc tử cung nội mạc tử cung và giúp chuẩn bị mang thai. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mang thai cao hơn nếu người mẹ dùng estrogen ngoài progesterone. Estradiol là dạng estrogen chiếm ưu thế trong những năm sinh sản và được kê toa phổ biến nhất. Họ làm điều này bằng cách giảm trực tiếp độ nhạy cảm của phế nang của tuyến vú với hormone prolactin. Họ làm điều này bằng cách gây ra sự đóng cửa biểu mô và ức chế sản xuất gan do hormone tăng trưởng và bằng cách tăng mức lưu hành của yếu tố tăng trưởng giống như insulin-1 (IGF-1), một loại hormone khiến cơ thể tăng trưởng và tăng kích thước.

Nâng vú

Estrogen có liên quan đến sự phát triển vú và estradiol có thể được sử dụng như một hình thức nâng ngực nội tiết tố để tăng kích thước của ngực. Cả đơn trị liệu bằng polyestradiol phosphate và pseudopregnancy với sự kết hợp của estradiol tiêm bắp liều cao và hydroxyprogesterone caproate đã được đánh giá cho mục đích này trong các nghiên cứu lâm sàng. Nó đã được tìm thấy để làm giảm đáng kể các triệu chứng tích cực, tiêu cực và nhận thức, với lợi ích đặc biệt về các triệu chứng tích cực. Các estrogen khác, cũng như các bộ điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERMs) như raloxifene, đã được tìm thấy có hiệu quả trong điều trị bổ trợ bệnh tâm thần phân liệt ở phụ nữ tương tự. Estrogen có thể hữu ích trong việc điều trị tâm thần phân liệt ở nam giới là tốt, nhưng việc sử dụng chúng trong quần thể này bị hạn chế bởi tác dụng phụ nữ hóa. SERMs, có ít hoặc không có tác dụng phụ nữ tính, đã được tìm thấy là có hiệu quả trong điều trị bổ trợ bệnh tâm thần phân liệt ở nam giới tương tự như ở phụ nữ và có thể hữu ích hơn estrogen ở giới tính này. Nó đặc biệt đã được sử dụng cho chỉ định này dưới dạng cấy ghép viên dưới da của estradiol và tiêm bắp của estradiol undecylate. Một ester có thể được gắn vào một hoặc cả hai nhóm hydroxyl của estradiol để cải thiện sinh khả dụng đường uống và/hoặc thời gian tác dụng với thuốc tiêm.

Chống chỉ định

Estrogen như estradiol có một số chống chỉ định. Estradiol nên tránh khi có không được chẩn đoán bất thường chảy máu âm đạo, được biết, nghi ngờ hoặc có tiền sử ung thư vú, điều trị hiện nay đối với bệnh di căn, biết hoặc nghi ngờ estrogen phụ thuộc vào tân, huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi hoặc lịch sử của những điều kiện này, hoạt động hoặc bệnh huyết khối động mạch gần đây như đột quỵ, nhồi máu cơ tim, rối loạn chức năng gan hoặc bệnh. Estradiol không nên dùng cho những người bị mẫn cảm/dị ứng hoặc những người đang mang thai hoặc nghi ngờ có thai.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp của estradiol ở phụ nữ bao gồm đau đầu, đau hoặc đau vú, mở rộng vú, chảy máu âm đạo bất thường hoặc đốm, chuột rút bụng, đầy hơi, giữ nước và buồn nôn. Các tác dụng phụ khác có thể có của estrogen có thể bao gồm huyết áp cao, lượng đường trong máu cao, u xơ tử cung, nám, nhiễm nấm âm đạo và các vấn đề về gan. Ưu điểm có thể bao gồm giảm hoặc không có nguy cơ huyết khối tĩnh mạch, bệnh tim mạch và ung thư vú, trong số những người khác. Vào cuối thai kỳ, cơ thể sản xuất và tiết ra khoảng 100   mg estrogen, bao gồm estradiol, estrone và estriol mỗi ngày. clarithromycin, ketoconazol, itraconazole, ritonavir và nước bưởi có thể làm chậm quá trình trao đổi chất của nó dẫn đến tăng nồng độ estradiol trong tuần hoàn. Đây dường như là do sự sụt giảm dehydrogenase 17β-hydroxysteroid loại 2 trong gan (17β-HSD2) hoạt động và do đó estradiol ngừng hoạt động vào estrone do sự gia tăng rượu trung gian trong tỷ lệ của NADH tới NAD trong gan.

Dược lý

Dược lực học

Estradiol là một estrogen, hoặc một chất chủ vận của các thụ thể estrogen (ER), và . Nó cũng là một chất chủ vận của các thụ thể estrogen màng (mER), bao gồm , , ER-X và ERx. Estradiol có tính chọn lọc cao đối với các ER và mER này, và không tương tác quan trọng với các thụ thể hoóc môn steroid khác. Nó ở dưới dạng estrogen mạnh rất nhiều hơn là bioidentical estrogen khác như estrone và estriol.

Các ER được thể hiện rộng rãi trên khắp cơ thể, bao gồm ở vú, tử cung, âm đạo, mỡ, da, xương, gan, tuyến yên, vùng dưới đồi và các bộ phận khác của não. Trong số các tác dụng khác, estradiol tạo ra sự phát triển vú, nữ tính hóa, thay đổi hệ thống sinh sản nữ, thay đổi tổng hợp protein gan và thay đổi chức năng não.

Hóa học

Estradiol là một steroid estrane tự nhiên. Nó còn được gọi là 17β-estradiol (để phân biệt với 17α-estradiol) hoặc là estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol. Nó có hai nhóm hydroxyl, một ở vị trí C3 và nhóm kia ở vị trí C17β, cũng như ba liên kết đôi trong vòng A (lõi estra-1,3,5 (10) -triene). Do hai nhóm hydroxyl của nó, estradiol thường được viết tắt là E2.

Hemihydrat

Một dạng hemihydrate của estradiol, estradiol hemihydrate, được sử dụng rộng rãi về mặt y tế dưới một số lượng lớn các nhãn hiệu tương tự như estradiol. Điều này là do estradiol hemihydrate ngậm nước hơn estradiol khan và vì lý do này, nó không hòa tan trong nước hơn, dẫn đến tốc độ hấp thu chậm hơn với các công thức cụ thể của thuốc như viên nén âm đạo. Estradiol hemihydrate được sử dụng thay thế estradiol trong một số sản phẩm estradiol.

Các dẫn xuất

Một loạt các C17β và/hoặc tiền chất este C3của estradiol, chẳng hạn như estradiol axetat, estradiol benzoate, estradiol cypionate, estradiol dipropionate, estradiol enantate, estradiol undecylate, estradiol valerate và polyestradiol phosphate (một ester estradiol trong polyme theo mẫu), trong số nhiều những người khác, đã được phát triển và giới thiệu cho sử dụng y tế như estrogen. Estramustine phosphate cũng là một ester estradiol, nhưng có một nửa mù tạt nitơ kèm theo, và được sử dụng như một chất chống ung thư tế bào học trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Cloxestradiol axetat và promestriene là các tiền chất ether của estradiol đã được giới thiệu cho sử dụng y tế như estrogen, mặc dù chúng ít được biết đến và hiếm khi được sử dụng.

Lịch sử

Estradiol lần đầu tiên được phát hiện và tổng hợp vào năm 1933 thông qua việc giảm estrone. Ban đầu nó còn được gọi là dihydroxyestrin, dihydrofolliculin hoặc alpha-estradiol. Thuốc được giới thiệu lần đầu tiên cho mục đích y tế, dưới dạng estradiol benzoate, một tiền chất ester của estradiol dùng trong tiêm bắp trong dung dịch dầu, dưới tên thương hiệu Progynon-B vào năm 1933. Do sự hấp thu kém và hiệu lực thấp so với các estrogen khác, estradiol đường uống không được sử dụng rộng rãi vào cuối những năm 1970. Thay vào đó, estrogen như estrogen liên hợp, ethinylestradiol và diethylstilbestrol được sử dụng cho đường uống. Quá trình este hóa estradiol, như trong estradiol valat, đã cải thiện sự ổn định trao đổi chất của nó bằng cách uống. Estradiol uống micronized và estradiol đường uống có sinh khả dụng tương tự và hiện đang được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.

Gel estradiol xuyên da đầu tiên, một loại gel hydro-Alcoholic được gọi là EstroGel, ban đầu được mô tả vào năm 1980 và được giới thiệu ở châu Âu vào khoảng năm 1981. Gel estradiol xuyên da không có sẵn ở Hoa Kỳ cho đến năm 2004, khi EstroGel được giới thiệu ở đất nước này. Estraderm, một miếng vá hồ chứa và miếng vá estradiol xuyên da đầu tiên được bán trên thị trường, được giới thiệu ở châu Âu vào năm 1985 và tại Hoa Kỳ vào năm 1986. Các bản vá estradiol ma trận xuyên da đầu tiên được giới thiệu là Climara và Vivelle trong khoảng thời gian từ 1994 đến 1996, và được theo dõi bởi nhiều người khác.

Estradiol benzoate là ester estrogen đầu tiên được bán trên thị trường. Sau khi được giới thiệu, nó đã được theo sau bởi nhiều este bổ sung, ví dụ estradiol valates và estradiol cypionate tiêm vào những năm 1950. Ethinylestradiol được tổng hợp từ estradiol bởi Inhoffen và Hohlweg vào năm 1938 và được Schering giới thiệu ở Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Est502 vào năm 1943. Nó vẫn được sử dụng rộng rãi trong thuốc tránh thai kết hợp. Estradiolo là tên của estradiol trong tiếng Ý và Nó có sẵn kết hợp với norethisterone axetat dưới tên thương hiệu chính là Activelle, Cliane, Estalis, Eviana, Evorel Conti, Evorel Sequi, Kliogest, Novofem, Sequidot và Trisequens; với drospirenone là Angeliq; với dydrogesterone là Femoston, Femoston Conti; và với nomeestrol axetat là Zoely. và estradiol benzoate được bán trên thị trường với progesterone là Mestrolar và Nomestrol.

Hoa Kỳ

phải|nhỏ|225x225px| Vivelle-Dot, một miếng vá estradiol. , estradiol có sẵn ở Hoa Kỳ dưới các hình thức sau:

• Viên uống với drospirenone (Angeliq) và norethisterone axetat (Activella, Amabelz) và như estradiol valerate với dienogest (Natazia)
• Miếng dán xuyên da với levonorgestrel (Climara Pro) và norethisterone acetate (Combipatch)

Estradiol và estradiol ester cũng có sẵn trong các chế phẩm tùy chỉnh từ các hiệu thuốc pha chế ở Mỹ Điều này bao gồm cấy ghép viên dưới da, không có sẵn ở Hoa Kỳ dưới dạng thuốc dược phẩm được FDA chấp thuận. Ngoài ra, các loại kem bôi có chứa estradiol thường quy định như mỹ phẩm chứ không phải là ma túy ở Mỹ và do đó cũng được bán over-the-counter và có thể được mua mà không có một toa trên Internet.

Các nước khác

Cấy ghép viên thuốc dưới da estradiol trước đây có sẵn ở Anh và Úc dưới tên thương hiệu Estradiol Implant hoặc Oestradiol Implant (Organon; 25, 50 hoặc 100   mg), nhưng đã bị ngưng. Tuy nhiên, cấy ghép dưới da estradiol với thương hiệu Meno-Implant (Organon; 20   mg) tiếp tục có sẵn ở Hà Lan. Trước đây, ví dụ vào những năm 1970 và 1980, các sản phẩm cấy ghép estradiol dưới da khác như Progynon Pellets (Schering; 25   mg) và viên Estropel (25   mg; Bartor Pharmacol) đã được bán trên thị trường. Người ta đã nói rằng cấy ghép estradiol dược phẩm hầu như chỉ được sử dụng ở Anh. Cấy ghép estradiol dưới da cũng có sẵn như là sản phẩm hỗn hợp tùy chỉnh ở một số quốc gia.

Sử dụng

Bên cạnh ethinylestradiol được sử dụng trong thuốc tránh thai, estradiol là estrogen được sử dụng nhiều nhất ở Mỹ vào năm 2016, với 13,4 triệu tổng số đơn thuốc.